国内研发胆汁酸代谢异常靶向新药 脉冲式分子实现精准调控

国内科研团队已经成功研发出针对胆汁酸代谢异常的原创候选新药，打破了传统药物持续激活受体带来的局限，依靠脉冲式激活技术贴合人体天然代谢节律，当前已经顺利完成二期临床试验，同时还有多款靶向不同通路的新药进入临床前与临床阶段，能够覆盖脂肪性肝炎、胆汁淤积肝病等多种胆汁酸代谢失衡病症，整体研发路线从理论创新、分子设计到临床试验形成完整闭环，下面从代谢机制、新药研发逻辑、多款候选药物信息、研发实施步骤、临床应用价值逐层展开说明。

一、胆汁酸代谢异常的发病基础

1. 胆汁酸正常生理规律

胆汁酸由肝脏合成，餐后浓度短暂升高，空腹快速回落，形成脉冲式波动，依靠 FXR 受体调节肝脏合成、肠道重吸收，维持糖脂代谢稳定。

2. 代谢失衡带来的疾病清单

胆汁酸在肝脏内蓄积、肠肝循环紊乱，会诱发多种慢性肝病，整理如下：

1）代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH）；

2）原发性胆汁性胆管炎；

3）原发性硬化性胆管炎；

4）胆汁淤积引发的顽固性皮肤瘙痒。

3. 传统药物存在的技术短板

过往全球研发药物大多采用长效持续激活 FXR 受体的设计，长期强制激活会打破生理节律，容易出现血脂异常、皮肤瘙痒等不良反应，大量候选药物止步于临床试验阶段。

二、核心新药 Linafexor（CS0159）研发全流程

1. 底层研发新理念

科研团队提出药物设计第一性原理，不再追求药物在体内长期停留，转而设计 “快进快出” 的小分子，仅短暂激活 FXR 受体，复刻人体天然胆汁酸潮起潮落的波动模式，从源头规避长期用药产生的副作用。

2. 药物分子核心参数

表格

3. 完整研发实施步骤

步骤 1：基础理论研究，解析胆汁酸生理波动规律，确立脉冲式激活研发思路，成果发表于《自然》期刊。

步骤 2：高通量分子筛选，对数千个化合物做构效关系优化，筛选出 CS0159 先导分子。

步骤 3：开展动物药理试验，验证分子可以平稳纠正胆汁酸蓄积，改善肝脏炎症与脂肪堆积。

步骤 4：开展 Ⅰ 期临床试验，验证药物在人体内的代谢安全性，确认 “快进快出” 的药代动力学特征。

步骤 5：推进中美多中心 Ⅱ 期临床，试验数据证实药物疗效稳定，不良反应发生率显著低于传统长效激动剂。

步骤 6：启动 Ⅲ 期临床试验，扩大受试人群，为后续新药上市申报做好准备。

三、多条技术管线同步布局的其他候选新药

除脉冲式 FXR 激动剂外，国内还有多条针对胆汁酸代谢紊乱的新药管线同步推进，覆盖不同临床场景：

1. 肠道选择性 FXR 拮抗剂（化合物 F6） 由中科院上海药物所开发，只作用于肠道 FXR，同时反向调控肝脏代谢，在动物模型中治疗非酒精性脂肪肝炎效果优于现有临床药物，目前处于临床前开发阶段。
2. MRGPRX4 反向激动剂 HEP-50768 北大团队开发，专门针对胆汁淤积带来的顽固瘙痒，精准阻断胆汁酸诱发痒觉信号，填补胆汁淤积瘙痒无特效药的空白，进入临床候选阶段。
3. 奥德昔巴特胶囊（蓓尔唯 ®） 国内已获批上市的 IBAT 抑制剂，用于儿童遗传性肝内胆汁淤积症，阻断胆汁酸肠道重吸收，实现胆汁酸排泄调控，已纳入医保目录。

四、整套新药研发的应用价值总结

本次国内自主研发的脉冲式 FXR 激动剂，实现了两大突破：一是打破了 “药物半衰期越长越好” 的传统制药思维，建立起顺应人体生理节律的全新药物设计范式；二是解决了胆汁酸代谢肝病长期用药安全性不足的行业难题。

多条新药管线形成互补：Linafexor 主攻脂肪性肝炎与胆汁淤积性肝病；肠道选择性 FXR 拮抗剂优化肝脏炎症治疗；MRGPRX4 拮抗剂解决胆汁淤积瘙痒并发症；奥德昔巴特覆盖儿童罕见胆汁淤积病症。整套研发体系可以满足成人慢性病、儿童罕见病、并发症对症治疗等多元化临床需求，进一步完善国内肝病创新药产业链。

【参考资料】

[2026-09-21]（北大团队开发胆汁淤积瘙痒 first-in-class

[2026-07-30]（胆汁酸代谢紊乱驱动炎症性肠病新机制）中国医学科学院药物研究所

[2026-06-29]（脉冲式新药颠覆传统研发思路）

[2026-06-16]（我国开发治疗胆汁酸代谢异常新药）

[2026-06-15]（药物设计第一性原理取得突破）

[2026-06-10]（A first-in-class pulsatile FXR

[2024-12-01]（奥德昔巴特胶囊药品信息）

免责声明

本文内容全部来自中科院研究所、北京大学、人民网、国家医保局以及国际权威学术期刊公开科研信息，仅作为医药科研科普内容；文中多款候选新药尚处于临床试验阶段，未正式获批上市，不能直接用于临床治疗；不同肝病分型对应的靶向药物存在差异，所有肝病用药必须在消化科与肝病科医师指导下进行；临床试验结果仍有待 Ⅲ 期大样本数据进一步验证，新药上市时间以药品监督管理部门审批公告为准。

　　提示：本内容不能代替面诊，如有不适请尽快就医。