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科学家揭示了具有治疗潜力的抗氧化酶难以捉摸的内部运作方式

线粒体被称为人类细胞内的动力源,产生细胞存活所需的能量。然而,作为该过程的副产物,线粒体也产生活性氧(ROS)。在足够高的浓度下,ROS会引起氧化损伤,甚至可以杀死细胞。ROS过多与各种健康问题有关,包括癌症,神经系统疾病和心脏病。

一种称为锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的酶利用一种涉及电子和质子转移的机制来降低线粒体中的ROS含量,从而防止氧化损伤并保持细胞健康。超过四分之一的已知酶还依靠电子和质子转移来促进对人类健康至关重要的细胞活动。但是,由于很难观察质子的运动,它们的大多数机制尚不清楚。

内布拉斯加州大学医学中心(UNMC)和能源部(DOE)的橡树岭国家实验室(ORNL)的研究人员现已观察到MnSOD的完整原子结构,包括其质子排列以及中子散射。这项发现发表在《自然通讯》上,揭示了质子如何被用作帮助MnSOD转移电子以降低ROS水平的工具。这项工作可以帮助专家开发基于MnSOD的治疗方法,并设计模仿其抗氧化性能的治疗药物。中子研究还为研究利用电子和质子转移的其他酶开辟了道路。

UNMC教授兼这项新研究的作者Gloria Borgstahl说:“使用中子,我们能够看到完全出乎意料的MnSOD特征,我们相信这将彻底改变人们对这种酶及其他类似酶的作用方式。”

MnSOD的作用是靶向超氧化物,超氧化物是一种从线粒体能量生产过程中泄漏的反应性分子,并且是其他有害ROS的化学前体。该酶的活性部位通过利用其锰离子将电子移入或移出反应性分子,从而将超氧化物转变为毒性较小的产物。锰离子能够从超氧化物分子中窃取电子,将其转化为氧。然后,可以将这种偷来的电子提供给另一种超氧化物以制造过氧化氢。

为了使这种生化反应起作用,需要在酶的氨基酸和其活性位点的其他分子之间进行一系列质子运动。质子充当使电子运动的工具。迄今为止,由于在跟踪质子如何在分子之间穿梭方面存在挑战,因此尚未在原子水平上定义酶的电子和质子转移序列(也称为其催化机理)。对这种催化过程的基本了解可以为利用该酶抗氧化能力的治疗方法提供参考。

质子转移不容易看到,因为它们以原子氢的形式出现,而X射线和其他用于观察原子的技术很难检测到。另一方面,中子对较轻的元素(如氢)敏感,因此可以查明质子运动。中子也很适合这项研究,因为它们不与电子相互作用,这与其他原子可视化技术不同。因此,它们可用于研究电子转移酶的内部功能,而不会干扰其电子状态。

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