放射疗法似乎增加了具有诱发对恶性细胞的免疫反应的突变的基因的表达

根据威尔·康奈尔医学大学和纽约长老会研究人员的临床前研究，放射疗法似乎增加了具有诱发对恶性细胞的免疫反应的突变的基因的表达。这些发现表明，针对小鼠肿瘤的放射治疗可能有助于改善目前疗效有限的一种免疫疗法。

这项新的研究，在发布的1月21日临床研究杂志，可见“辐射基本上不屏蔽隐藏免疫原性的突变，使肿瘤细胞T细胞更为明显，”资深作者桑德拉·德马里亚博士，放射肿瘤学教授病理学说和威尔康奈尔医学实验室的医学。

当免疫系统中出现来自威胁性病原体或细胞的蛋白质片段(称为抗原)时，提示免疫系统攻击外来入侵者或不健康的细胞。在癌细胞中，抗​​原来源于突变基因编码的异常蛋白质。一种治疗癌症的策略是开发一种疫苗，该疫苗用一种免疫系统从未见过的抗原部分制成，这种抗原被称为新表位，以刺激T细胞(一种免疫细胞)。

值得注意的是，先前在小鼠和人类中进行的癌症研究表明，仅新表位疫苗可以引发T细胞反应，但不会产生强大的抗肿瘤活性。一个原因可能是新表位未呈现给T细胞，因为它们是癌细胞表达水平不足的蛋白质衍生而来的。

在合著者Silvia Formenti博士，Sandra and Edward Meyer癌症研究教授，Weill放射肿瘤学系主任的临床试验中，观察到观察结果后，Demaria和她的同事开始对放射线是否可以掩盖癌症抗原产生兴趣。康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心首席放射肿瘤学家，其结果发表在2018年《自然医学》上。

对经历了对放射疗法和免疫疗法完全反应的转移性肺癌患者的抗肿瘤T细胞反应的分析显示，T细胞迅速而持续地扩展，该细胞识别出一种新表位，该新表位源自由辐射上调的基因编码的异常蛋白治疗。

为了更好地了解这种相关性，在合作者Weill Cornell Medicine的Englander精密医学研究所放射肿瘤学教授兼精密免疫学副主任Laura Santambrogio博士和Lorenzo Galluzzi博士的合作下，Demaria和她的研究团队Weill Cornell Medicine放射肿瘤学细胞生物学助理教授对三阴性乳腺癌的小鼠模型进行了当前的研究。该癌症模型包含许多与转移性肺癌患者相似的基因突变。

“我们进行了原理验证研究，将我们的观察结果带回工作台，以测试其作用机理，”也是桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员，圣安布罗焦和加卢齐的德马里亚说。

研究人员确定了三种免疫原性突变，它们通过辐射上调并被T细胞识别。其中两个被CD8 T细胞识别，一个被CD4 T细胞识别。大多数实体瘤只能被CD8 T细胞识别，而CD8 T细胞被认为是破坏肿瘤的原因。出乎意料的是，研究人员发现，放射线还使癌细胞能够被新表位特异性CD4 T细胞识别，这有助于消除它们。此外，辐射诱导的死亡受体表达进一步有助于使恶性细胞更容易被T细胞杀死。

当给小鼠接种三种已确定的新表位疫苗后，放射线对原发肿瘤的治疗效果得到增强，肺转移也得到了控制，这表明该策略可用于肿瘤的新辅助治疗以减少扩散/生长。转移。

Demaria说：“放射疗法可以帮助癌细胞变得对免疫系统更加可见，并且可以与针对特定患者肿瘤特异性突变的个性化疫苗协同工作。”

该团队现在正在寻找定义在人类肿瘤中辐射后上调的常见基因集。Demaria说：“通过肿瘤活检和基因测序，我们应该能够确定免疫原性突变是否被表达以及在什么水平上表达，然后我们可以预测放射疗法是否能够掩盖这些突变。”

Formenti说：“希望是确定哪些患者可以从放射和免疫疗法中受益。”

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