SPOP 是前列腺癌中突变最多的蛋白质，在子宫内膜癌、子宫癌和其他癌症中发挥作用。尽管具有如此重要的意义，但人们对 SPOP 突变如何驱动癌症的了解还不完全。圣裘德儿童研究医院的科学家使用冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 捕获了整个 SPOP 组件的第一个 3D 结构。今天发表在Molecular Cell上的这项研究揭示了以前未知的 SPOP 界面，这些界面含有成簇的致癌突变。
SPOP 的正常功能是控制细胞内某些蛋白质的水平。当 SPOP 通过突变失调时，它会在细胞中造成显着影响，因为蛋白质水平会发生变化，从而引发异常行为。SPOP 可能不是点燃癌症的明火，但如果处理不当，它可能会点燃导火索。
“前列腺癌相关突变已被充分理解，”圣裘德结构生物学系通讯作者 Tanja Mittag 博士说。“它们位于底物结合位点，阻止 SPOP 识别其底物。但在子宫内膜癌和其他癌症患者中发现的突变令人费解。突变位点似乎对 SPOP 功能并不重要，至少从以前的结构来看是这样。 “
全局理解
使用低温 EM 确定 SPOP 的 3D 结构使研究人员能够深入了解驱动这种蛋白质在正常状态下和在癌症中发生突变时的功能的潜在机制。通过观察 SPOP 低聚物的组装方式，研究人员能够确定蛋白质区域之间的关键相互作用，这是以前从未见过的。这些正是子宫内膜癌发生突变的区域。
“一旦我们有了 SPOP 的 3D 结构，我们就可以看到缺失的拼图碎片对于理解 SPOP 在癌症中的作用具有内在的重要性，”共同第一作者 Matthew Cuneo 博士说。裘德结构生物学系。“我们现在能够看到，我们最初认为没有功能重要性的 SPOP 区域实际上是 SPOP 组装和生物学的关键。”
一个突变，戏剧性的效果
以前的研究表明，SPOP 蛋白组装成长丝。然而，科学家们可以看出，全貌尚未揭开，因为某些突变出乎意料地影响了这条细丝。
例如，MATH 域(结合底物的 SPOP 部分)中的突变会影响蛋白质在细胞中组装和停留的倾向。研究人员还观察了单个突变如何显着影响蛋白质形成细丝的方式。突变将 MATH 域锁定到位的界面完全改变了蛋白质的组装，从单丝变为具有交织在一起的 MATH 域的双丝。
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