研究阐明大脑清洁剂在肌萎缩侧索硬化症中是如何失效的

在临床前研究中，Mayo Clinic 的科学家和合作者已经确定了大脑“清洁剂”在去除大脑中有问题的蛋白质时使用的分子机制。这项发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上的工作表明，清洁剂——大脑中称为小胶质细胞的常驻免疫细胞——在卢伽雷氏病(也称为肌萎缩性侧索硬化症 (ALS))小鼠模型中发挥保护作用。该研究可能为该疾病提供潜在的治疗靶点。

神经元的损失是阿尔茨海默氏症和肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病的特征。在阿尔茨海默氏症中，丢失的神经元处理记忆检索，而在 ALS 中，受损的是管理运动的神经元。在被诊断患有这些疾病的人的大脑中，病理学家可以看到特定蛋白质的积累：阿尔茨海默氏症患者的 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白，以及患有阿尔茨海默氏症的人的一种称为 TAR-DNA 结合蛋白 43 kDa (TDP-43) 的蛋白质肌萎缩侧索硬化。

小胶质细胞是负责清理大脑碎片的细胞，它们有一个独特的受体，叫做 TREM2。当这种受体发生突变时，有证据表明患阿尔茨海默氏病的风险会增加，该理论认为小胶质细胞无法有效地清理大脑。但直到现在，TREM2 和肌萎缩侧索硬化的证据还很薄弱。

“大脑中 TDP-43 的聚集是大多数 ALS 患者的标志，”Mayo Clinic 神经免疫学家、该论文的资深作者 Long-Jun Wu 博士解释说。“我们的研究首次表明 TDP-43 是小胶质细胞 TREM2 的潜在配体。此外，我们发现这种相互作用介导了小胶质细胞 TREM2 的感知和病理性 TDP-43 蛋白的清除。

作为配体，TDP-43 与 TREM2 受体结合，这对小胶质细胞清除蛋白质很重要。使用生物化学、计算模拟、共聚焦显微镜、小鼠模型和梅奥诊所神经退行性疾病脑库的样本，研究人员能够破译 TREM2 和 TDP-43 之间的相互作用，从而可能揭示 ALS 治疗的目标。

“人们对 ALS 发生和发展的潜在机制知之甚少，”Wu 博士说。“小胶质细胞包含一个独特的神经胶质细胞亚群，是中枢神经系统中的主要免疫细胞。我们目前的研究结果指出小胶质细胞 TREM2 是改善 TDP-43 相关神经变性(包括 ALS)的潜在治疗靶点。”

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