抗菌素耐药性(AMR)是一个全球性的健康问题。由于高度的AMR，包括淋病奈瑟菌在内的耐药病原体可能变得无法治疗。
一组研究人员发现了一种变构抑制呼吸链中关键酶的新机制，该酶广泛存在于所有三个生命领域：细菌、古细菌和真核生物中。该团队已根据他们的发现成功鉴定出一种抗生素，该抗生素可有效对抗淋病奈瑟菌的超级耐药菌株。
该团队在《自然通讯》杂志上发表了他们的发现。
抗菌素耐药性(AMR)是一个全球性的健康问题。自2013年以来，全球已做出许多努力来减轻AMR风险的负担。然而，无论如何，来自某些物种的威胁仍在继续上升：耐药性淋病奈瑟菌是五种紧迫威胁之一。头孢曲松是大多数国家针对淋病奈瑟菌的经验性一线抗生素的最后选择，已有报道并在全球范围内继续出现耐药性。
由于高度的AMR，淋球菌感染可能变得无法治愈，这会增加严重的并发症：不育、异位妊娠和HIV传播增加，以及可导致失明的新生儿角膜结膜炎。对现有抗生素产生耐药性的病原体的出现非常令人担忧;因此，迫切需要开发具有新作用机制的抗生素。
呼吸链作为抗生素的潜在靶点最近引起了相当大的科学关注。由于呼吸酶对生命至关重要，因此它们的核心结构通常从细菌到哺乳动物都是保守的。因此，底物结合口袋的表面在物种之间非常相似，这使得开发底物结合口袋的竞争性抑制剂具有挑战性。
另一种酶抑制剂是变构抑制剂。这种类型的抑制剂会引起酶的结构变化，从而抑制其活性。与底物结合位点相比，变构位点在氨基酸序列中的进化保守性较低，理论上可以提高选择性并降低毒性。然而，尚未建立对变构抑制剂的系统和战略搜索。
该团队确定了埋藏在哺乳动物线粒体血红素铜氧化酶(mtHCOs)中的变构抑制位点，mtHCOs是生命必需的呼吸酶。HCOs结合口袋周围的空间构象在细菌和哺乳动物中高度保守，但后者有一个额外的螺旋。
哺乳动物mtHcO中额外螺旋的存在使得口袋表面与细菌HCO不同。因此，每个相应位点的合适抑制剂必须具有不同的特征/特征。保守变构的这种结构差异使我们能够合理地识别细菌HCO特异性抑制剂：一种抗生素化合物Q275，可对抗头孢曲松耐药的淋病奈瑟菌。
寻找变构调节剂的未来前景
这种方法可用于在其他治疗靶标中寻找变构调节剂。酶通常会在分子进化过程中获得额外的结构域或亚基，在真核生物中比在细菌中更大。它们可能在真核生物和细菌之间的结构边界处的蛋白质内部包含变构，从而导致新型抗生素的开发，因为呼吸链是抗生素的已证实目标。
此外，任何对生命至关重要且在物种间保守的基本分子都可能成为潜在的目标。此外，额外的肽可能在其核心结构的边界处包含一个正变构位点;用于功能丧失性人类疾病的正变构调节剂可能是一个治疗方向。因此，总而言之，这项研究将为蛋白质科学和治疗发展开辟新的途径，特别是对于具有新作用机制的抗生素。
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