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Wistar 科学家确定了预后不良的卵巢癌亚型的新治疗靶点

费城——(2021 年 9 月 21 日)——ARID1A 基因突变存在于 50% 以上的卵巢透明细胞癌 (OCCC) 中,对此缺乏有效的治疗方法。Wistar 研究所的科学家们发现,ARID1A 功能的丧失增强了促进癌细胞存活的细胞应激反应途径,癌细胞对该途径的药理学抑制变得敏感。这些研究结果在网上公布的癌症研究,美国癌症研究协会的杂志,并指出这种类型的卵巢癌的迫切需要新的解决方案的新的治疗机会。

ARID1A 肿瘤抑制基因中的失活突变是 OCCC 的遗传驱动因素,OCCC 对化疗没有反应,并且在所有卵巢癌亚型中预后最差。

“我们研究的目标是揭示 ARID1A 缺失引起的分子变化,以便我们可以专门针对它们来实现对这种破坏性疾病的有效治疗,”博士说。,威斯塔研究所癌症中心副主任,免疫学、微环境和转移项目的教授和负责人,以及该研究的主要作者。“在这项研究中,我们专注于肿瘤赖以生存的压力反应机制,并发现了一个提供治疗机会的联系。”

内质网 (ER) 是一种细胞结构,负责监督蛋白质的产生,并具有复杂的机制来应对由错误折叠蛋白质积累引起的压力。内质网应激反应经常在癌细胞中过度激活,以利于它们在压力微环境条件下的生存。因此,已经探索了抑制这种机制作为具有过度活跃的 ER 应激反应的癌症的治疗方法。

IRE1a/XBP1 通路是参与内质网应激反应的主要信号通路。蛋白质肌醇所需酶 α (IRE1a) 感知内质网应激并激活转录因子 X-box 结合蛋白 1 (XBP1),导致基因上调,从而解决内质网应激并促进细胞存活。

Zhang 及其同事发现 ARID1A 抑制 IRE1a/XBP1 通路,因此,卵巢癌中 ARID1A 的缺失导致该通路的激活增加,导致癌细胞依赖于上调的 IRE1a-XBP1。事实上,用选择性 IRE1α 抑制剂 B-I09 治疗不表达 ARID1A 的卵巢癌细胞会导致细胞死亡,这是由于未解决的内质网应激。

“在某些情况下,癌细胞利用其优势的机制也使它们变得脆弱,因为它们变得依赖于某些途径,”张补充说。“如果我们能找到阻断这些通路的方法,我们或许可以将它们用作杀死癌症的弱点。”

重要的是,这一观察结果在体内得到证实,因为 B-I09 治疗减少了肿瘤负荷并提高了携带 ARID1A 灭活卵巢肿瘤的小鼠模型的存活率。

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