研究揭示了为什么免疫疗法对最难治疗的乳腺癌不起作用

由于癌症疗法的进步，大多数形式的乳腺癌都是高度可治疗的，尤其是在及早发现的情况下。

但最后的前沿病例——那些不能用激素或靶向疗法治疗并且对化疗没有反应的病例——仍然是最致命和最难治疗的。杜兰大学的研究人员首次发现这些癌症在化疗后如何持续存在，以及为什么它们对旨在通过加速免疫系统清除剩余肿瘤细胞的免疫疗法反应不佳。

化疗后存活的过程会触发免疫检查点程序，保护乳腺癌细胞免受免疫系统的不同攻击。根据发表在《自然癌症》杂志上的一项新研究，它为称为检查点抑制剂的免疫治疗药物带来了“打地鼠”问题，这种药物可能会杀死表达一个检查点的肿瘤细胞，但不会杀死其他具有多个检查点的肿瘤细胞。

“乳腺癌对免疫检查点抑制剂反应不佳，但从未真正了解原因，”通讯作者、杜兰大学医学院生物化学和分子生物学副教授 James Jackson 博士说。“我们发现它们通过表达一个复杂的、冗余的检查点基因和免疫调节基因程序来避免免疫清除。肿瘤在化疗后完全变成了这种基本上是为了阻断免疫系统而构建的东西。”

研究人员研究了小鼠和人类乳腺肿瘤的这一过程，并确定了 16 个免疫检查点基因，这些基因编码的蛋白质旨在使抗癌 T 细胞失活。

“我们是第一批真正研究化疗后存活的肿瘤的人之一，这被称为残留疾病，以了解表达了什么样的免疫治疗目标，”该研究的第一作者 Ashkan Shahbandi 说，他是医学博士/博士. 杰克逊实验室的学生。

对化疗反应最差的肿瘤进入休眠状态——称为细胞衰老——而不是在治疗后死亡。研究人员发现了两个主要的衰老肿瘤细胞群，每个细胞群都表达由特定信号通路激活的不同免疫检查点。他们表明，肿瘤细胞中免疫逃避程序的表达既需要化疗来诱导衰老状态，也需要来自非肿瘤细胞的信号。

他们测试了针对这些不同免疫检查点的药物组合。虽然可以改善反应，但这些策略未能完全根除大多数肿瘤。

“我们的研究结果揭示了消除由激活复杂免疫抑制程序的衰老细胞引起的残留疾病的挑战，”杰克逊说。“乳腺癌患者将需要针对化疗治疗诱导的特定检查点的合理、个性化的策略。”

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