结构研究为仅针对突变版本的抗癌药物铺平了道路

要设计阻止侵袭性癌症生长的药物，了解加速癌症引擎的蛋白质结构会有所帮助。

在《美国国家科学院院刊》上发表的一系列三篇论文中，斯克里普斯研究所的科学家阐明了磷酸肌醇 3-激酶 α (PI3Kα) 的三维结构，这是一种经常在癌细胞中发生突变的蛋白质。此外，研究小组阐明了该结构如何随着癌症相关突变而变化，为仅针对突变版本的药物铺平了道路。

我们希望这些详细的结构发现能够导致发现影响癌细胞但不影响健康细胞的药物。这可能会消除与当前 PI3Kα 药物相关的副作用。”

Peter Vogt，博士，资深作者，斯克里普斯研究所分子医学系教授

PI3Kα 在细胞存活和生长中起着核心作用。在健康细胞中，蛋白质会根据需要打开和关闭。但在许多类型的癌症中——包括乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌和脑癌——PI3Kα 的突变使其始终处于活跃状态，从而促进肿瘤的不受控制的生长。目前旨在抑制 PI3Kα 的药物会与该蛋白质的一部分结合，该部分在健康版本和突变版本之间很少发生变化;这意味着体内所有的 PI3Kα 都被关闭了。因此，这些 PI3Kα 抑制剂具有一长串副作用和毒性。

“要解决这个问题，你必须制造只识别 PI3Kα 突变版本的抑制剂，”Vogt 说。“但要做到这一点，你需要结构信息来区分突变的、过度活跃的 PI3Kα 与正常的 PI3Kα。”

这绝非易事：PI3Kα 是一种特别灵活、“摇摆不定”的蛋白质，因此很难获得其结构的单一快照。然而，Vogt 的小组发现，当 PI3Kα 与现有抑制剂之一结合时，它变得更加稳定。在 2021 年 11 月和 2022 年 9 月发表的PNAS论文中，他们使用一种称为低温电子显微镜 (cryo-EM) 的成像技术来计算 PI3Kα 的三维结构。有了这些知识，他们首先检查了与抑制剂相连的 PI3Kα 的结构。然后，为了在没有抑制剂的情况下可视化蛋白质，他们使用交联分子将 PI3Kα 的不同部分连接到自身，从而稳定蛋白质最灵活的部分。

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