肝癌免疫治疗转型新策略

近年来，肿瘤免疫疗法已成为一种非常有前途且备受吹捧的肿瘤学方法。它基于使用称为免疫检查点抑制剂 (ICI) 的人源化抗体来阻断抑制 T 淋巴细胞活性的细胞通路，T 淋巴细胞是一种有助于保护身体免受感染并可能有助于抗癌的免疫系统细胞。

最著名的抗体是针对 CTLA-4、PD-L1 和 PD-1 的抗体。

然而，尽管使用免疫疗法治疗某些类型的恶性肿瘤取得了令人鼓舞的结果，但大多数癌症患者对使用 ICI 的治疗反应不佳或根本没有反应，尤其是肝癌患者。

因此，研究人员一直在寻找提高免疫疗法疗效的方法，特别是通过组合多种治疗方法。几种“组合疗法”目前正在进行临床试验，但似乎还没有临床前数据或明确的基本原理证明组合治疗方法的可信度。

在一项于 2021 年 12 月 3 日在线发表于Hepatology杂志上的新研究中，加州大学圣地亚哥分校的研究人员由资深作者、医学院病理学教授和分子生物学教授 Gen-Sheng Feng 博士领导生物科学系的生物学，展示了一个原理证明，即通过使用称为 polyIC 的合成 dsRNA 分子串联增强肝脏的先天免疫力，肝癌可以对称为抗 PD-L1 抗体的免疫检查点抑制剂产生高度反应.

“在开发肝癌免疫疗法时，我们必须牢记两个问题，”冯说。“一般来说，肿瘤微环境通常具有免疫抑制的特点，否则肿瘤不会长出来。另一个复杂的层面是，肝脏是一个独特的免疫耐受器官，不断暴露于从食物中摄取的异物。成功的免疫疗法必须依靠克服肝脏免疫耐受和破坏肿瘤微环境中的免疫逃避机制。”

为了解决这些问题，Feng 及其同事构建了两种小鼠肿瘤模型，一种肿瘤生长在皮肤下，另一种肿瘤生长在肝脏内。这两种类型的肿瘤都来自相同的结直肠癌细胞系，这使得研究人员能够专门研究不同肿瘤微环境的作用。

他们比较了皮下和肝脏肿瘤对使用抗 PD-L1 抗体、polyIC 分子或两者的组合进行相同治疗的反应。他们发现，polyIC 或抗 PD-L1 单一疗法可有效抑制皮下肿瘤生长，这与之前的公开报道一致。没有单一的单一疗法对小鼠肝脏内生长的肿瘤产生显着的治疗效果。

但 Feng 及其同事发现，这两种试剂的组合在抑制肝肿瘤方面表现出显着的协同作用，甚至优于皮下肿瘤。他们的分析表明，这主要是由于有效地增强了肝脏中的细胞毒性 CD8 T 细胞亚群，同时通过 polyIC 激活了先天免疫细胞，并通过抗 PD-L1 抗体阻断了 T 淋巴细胞中的抑制途径。

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