新的在线资源有助于将稀有基因变异与人类健康和疾病联系起来

2006 年，研究人员发现携带 PCSK9 基因某些变体的人的胆固醇水平显着低于普通人群。与具有正常功能的 PCSK9 的人相比，具有该基因两个损坏拷贝的个体(每个父母一个拷贝)患冠心病的可能性降低了 88%。在这些发现后的 12 年内，科学家们开发出模仿关闭基因效果的药物，医生开始开这些药物来降低患者的胆固醇。

现在，麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员创建了一种资源，可以帮助揭示潜在的治疗靶基因，如 PCSK9。该团队扫描了来自英国生物银行近 40 万人的外显子组——基因组的蛋白质编码部分，寻找罕见遗传变异与疾病或性状之间的关联。他们还构建了一个可公开访问的浏览器，称为Genebass，以总结他们的分析。他们的发现今天发表在Cell Genomics上。

该论文的共同第一作者、Broad 的计算科学家 Konrad Karczewski 表示，其他研究特定基因的研究人员可以使用 Genebass 来了解更多与它们相关的特征或疾病，反之亦然。

“构建这个数据集并将其发布给公众是令人兴奋的，因为虽然我们还没有发现下一个 PCSK9，但其他人可能会使用这个资源，”Karczewski 说。

该研究的共同第一作者兼 Broad 基因组数据可视化副主任 Matthew Solomonson 领导了 Genebass 浏览器的开发。“自去年 6 月推出以来，我们已经有 18,000 名用户试用了该浏览器，我们仍然让世界各地的人们访问它以查找基因，”他说。

该研究还由 Broad 的共同第一作者兼软件产品经理 Katherine Chao 领导;Benjamin Neale，Broad 医学和人口遗传学项目的共同高级作者和联合主任;以及来自 AbbVie、Biogen 和 Pfizer 的研究人员。

系统研究

在全基因组关联研究中，科学家梳理人群中的全基因组，寻找与疾病相关的遗传变异。这些分析对解释从人类身高到精神分裂症等特征的基因产生了宝贵的见解，但主要是探索常见的变异。通常，变体越常见，它对性状的影响就越小。许多已知会导致疾病的遗传变异都很罕见，但系统地研究罕见变异需要庞大的数据集和处理能力。

研究人员使用 Broad 的 Hail 团队构建的大规模计算系统，在英国生物库中寻找 4,500 多个性状与罕见遗传变异之间的关联。该系统利用云中的强大处理能力，在几周内分析了一台 128 核计算机需要 15 年才能完成的工作。他们的分析表明，在罕见变异中，最严重的变异——例如完全禁用基因的功能丧失变异——与疾病和特征的关联更多。

该团队还确定了与生物过程相关的罕见变异。例如，他们发现 SCRIB 基因的功能丧失突变与大脑内部特定部分的白质或被认为支持大脑功能的神经纤维的完整性之间存在先前未报道的关联。Karczewski 说，Genebass 可以帮助其他用户识别类似的生物学关联，为未来的疾病研究提供新的途径。

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