疲惫的T细胞可以改善癌症免疫治疗

在与癌症的斗争中，T 细胞可能会变得筋疲力尽，不再能够正常运作。衰竭的早期阶段有时可以通过免疫治疗药物逆转，但一旦 T 细胞过度衰竭，人们认为这种状态是不可逆的。然而，匹兹堡大学和 UPMC 研究人员的新见解表明，即使是最疲劳的 T 细胞也可以复活。

在今天发表在《科学免疫学》上的一项研究中，该团队在黑色素瘤小鼠模型中描述了 T 细胞从早期衰竭到晚期衰竭的分子特征。他们出人意料地发现，即使是最衰竭的 T 细胞也保留了一些再次发挥功能的能力，并确定了克服衰竭的方法，为癌症免疫治疗开辟了潜在的新途径。

“人们认为最终耗尽的 T 细胞是一个失败的原因，没有从这种状态中恢复过来，”共同资深作者、皮特医学院儿科和免疫学助理教授兼医学研究中心主任 Amanda Poholek 博士说。匹兹堡 UPMC 儿童医院的健康科学测序核心。“但在适当的情况下——休息的 T 细胞版本——我们证明他们可以回来。这一发现可能具有令人难以置信的免疫治疗潜力。”

随着时间的推移，抗肿瘤 T 细胞可能会进入衰竭的早期阶段，这是一种类似祖细胞的细胞，最终会分化为功能不佳、最终衰竭的细胞。虽然目前的癌症免疫疗法可以成功地逆转这些祖细胞的衰竭，使 T 细胞获得新的能量来攻击癌细胞，但那些最终衰竭的细胞往往对这种疗法没有反应。

“为了将免疫治疗的希望带给更多的癌症患者，我们需要更多地揭示 T 细胞失败的原因，”共同通讯作者、皮特大学免疫学副教授、肿瘤微环境中心主任 Greg Delgoffe 博士说在 UPMC 希尔曼癌症中心。

为了这个目标，Poholek、Delgoffe 和他们的团队深入分析了患有侵袭性黑色素瘤小鼠的早期和终末衰竭的 T 细胞。他们分析了细胞的表观基因组——附着在 DNA 上并控制基因表达的可遗传分子标记。

Poholek 说：“我们预计会发现表观基因组受损无法修复的疲惫 T 细胞，它们已经消失了。”“所以，我们真的很惊讶地发现这些细胞有恢复的潜力。”

在最终耗尽的细胞中，大部分 DNA 具有开放结构，表明这些区域应该有活跃的基因表达。然而，这些区域的基因没有被激活，这表明还有其他东西在抑制基因表达。

为了完全激活，T 细胞有两个开关：T 细胞受体和共刺激信号。研究人员发现，最终耗尽的 T 细胞没有足够的共刺激。当他们使用一种与称为 4-1BB 的共刺激受体结合的抗体时，基因表达增加，从而增强了 T 细胞活性。

另一个关键发现是，肿瘤微环境中常见的低氧或缺氧会导致最终耗尽的 T 细胞中的基因表达受损。当研究人员对 T 细胞进行重新编程以抵抗缺氧时，它们会分化为功能更强大的状态。

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