研究人员确定了侵袭性血癌的治疗靶点

今天发表在《基因与发展》杂志上的一项新研究揭示了一种基因，该基因通常会抑制肿瘤的形成，但在急性早幼粒细胞白血病 (APL) 发作时会被重新编程，这是一种侵袭性血癌，导致 5-15%所有类型的白血病。

这些发现为开发在癌症形成的早期阶段促进基因表达的药物铺平了道路，在疾病变得无法控制之前拦截了它。

APL 的发生是由于染色体易位，其中染色体断裂并且它的一部分重新连接到不同的染色体。在 APL 中，这导致早幼粒细胞白血病 (PML) 和视黄酸受体α (RARα) 基因之间的基因融合事件。以前健康的干细胞开始表达一种新的蛋白质——PML/RARα——这会阻止它们的分化。最终，骨髓充满了称为早幼粒细胞的异常白细胞，导致其他类型的血细胞短缺并阻止正常的血液生成。

APL 的治疗包括全反式维甲酸 (ATRA) 等药物，可导致 90% 的病例缓解。然而，对于对这种治疗没有反应的患者以及大部分几年后复发的患者，仍然需要新的治疗途径。

尽管染色体易位在引发疾病方面很重要，但人们对 PML-RARα 如何改变细胞的基因组结构知之甚少。位于巴塞罗那的基因组调控中心 (CRG)、Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) 和位于米兰的欧洲肿瘤学研究所的研究人员使用与人类 APL 进展密切相关的小鼠模型来研究细胞在疾病的发生和进展。

他们发现 PML-RARα 引发了一系列改变，这些改变导致染色体结构支持的变化和转录的抑制，以及“打开”或“关闭”进入基因组特定区域的染色体区室的变化。

在早期受这些变化影响最大的基因之一是 KLF4，它编码一种与 DNA 结合的蛋白质，以控制遗传信息的转录速率，也称为转录因子。在 APL 的进展过程中，KLF4 活性被灭活。研究人员发现，当细胞被操纵以过度表达 KLF4 时，它会抑制癌细胞的自我更新特征并逆转 PML-RARα 作用引起的影响。

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