2022年1月23日整理发布：越来越多的研究开始证明超罕见但可能具有高外显率的突变，可能是精神疾病发病机制的一个重要因素。近日，上海交通大学生物医学工程学院林关宁教授团队与上海交通大学医学院附属精神卫生中心王振主任医师团队组合作对强迫症进行了核心家系(强迫症患者及其健康父母)队列的全基因组的研究，是国际上首个从全基因组层面分辨超罕见的OCD突变来研究强迫症病因，也是国际上首次提出除了常被研究的神经突触能与OCD发病机制相关外，表观遗传中的染色质修饰的失调，特别是组蛋白修饰的异常在OCD的疾病发展中也起到非常重要的作用。该研究把表观遗传学紊乱作为环境因素与遗传因素相互作用所在通路对未来研究具有很重要的提示作用。
研究人员首先通过对53个核心家系进行了全基因组测序，全面获取了强迫症患者及其健康父母所携带的所有基因变异，从中筛选出只存在于患者的超罕见的新发突变(de novo mutation)。发现了有24个单点以及一个大片段缺失的突变严重影响了蛋白质结构，而被这些突变影响的蛋白质在人脑中主要起到调节染色体结构的作用。同时研究人员也发现很多非编码的新发突变也显着聚集在了染色体上具有关键功能的结构和区域上。
当研究人员进一步使用人脑表达数据构建了胚胎期与出生后的脑基因互作网络，发现上述突变所在基因集中在一个具有“染色质调控”作用的生物子网络中，该子网络与许多神经递质相关基因有很强的关联。因此，研究者推断基因突变导致染色体结构异常是强迫症的遗传病理机制中的关键一环，而这一异常可能是通过影响下游神经递质表达量而发挥作用(图1B-2)。研究结果不仅证实了超罕见突变(新发严重突变 damaging de novo mutation)对强迫症的发病可能有着显着的作用，还提示这些突变所造成的染色质结构调控的异常将可能是强迫症病理过程中的重要因素。
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