2022年1月13日整理发布：再生障碍性贫血是一种以全血细胞减少为表现的骨髓衰竭性疾病，其中重型/极重型再生障碍性贫血(SAA/vSAA)进行性贫血、出血和感染，病死率高[1,2]。对于不适合造血干细胞移植(HSCT)的患者，环孢素联合抗胸腺细胞球蛋白(ATG)的免疫抑制治疗(IST)是SAA的标准治疗方案[3]。但是，约1/3的患者对标准免疫治疗无效，而初始治疗有效的患者中20%～40%会出现疾病复发，如何提高SAA患者的血液学缓解率迫在眉睫[4]。美国国立卫生研究院(NIH)的一项非随机1-2期研究探索了艾曲泊帕联合IST在初治SAA患者中的疗效和安全性[5]。近日，随机对照的RACE研究结果在顶级期刊新英格兰医学杂志上全文发表，为这一方案的有效性和安全性又添确证[6]。
研究方法 | 研究者发起的前瞻性随机对照研究
RACE研究(NCT02099747)是一项多中心、开放标签、随机对照3期研究，纳入了197例15岁以上且不适合接受一线造血干细胞移植的初治SAA/vSAA患者。患者随机分配至IST组(n=101)，治疗方案为马抗胸腺细胞球蛋白(hATG)40mg/kg x 4天+环孢素A(CsA)5mg/kg/天足量1年后减量，或艾曲泊帕联合IST组(n=96)，治疗方案为在上述IST基础上，从第14天开始联合艾曲泊帕150mg/天(东亚裔减半)6个月(若早期达到完全缓解则为3个月)。
主要研究终点是3个月时血液学完全缓解率(CR)，即在未接受输血的患者中，血红蛋白水平>100g/L，中性粒细胞绝对计数>1.0 × 109/L，血小板计数>100 × 109/L。次要研究终点包括血液学总缓解率(ORR，即CR+部分缓解[PR]，PR的标准为不再符合SAA标准，红细胞和血小板均脱离输血依赖，但未达到CR标准)，应答时间等。
艾曲泊帕联合IST可使血液学缓解质量更高，速度更快
两组基线特征相当，中位随访24个月。研究达到主要终点：相较于单纯IST，艾曲泊帕联合IST显著改善患者3个月时CR(OR 3.2;P=0.01，图1)。此外，艾曲泊帕联合IST组3个月的ORR，6个月的CR和ORR均显著高于IST组[6,7]。
艾曲泊帕组的患者应答更快：至首次应答的中位时间、至最佳应答的中位时间以及至脱离输血依赖的时间都较IST组更短(表1)。
综上，在所有具有里程碑意义的时间点，艾曲泊帕联合IST的疗效均优于IST，血液学缓解的质量更高，速度更快，从而使患者获得多方面的临床获益，包括更早脱离输血依赖、更少的并发症和更好的生活质量[1]。
艾曲泊帕联合IST未产生额外的毒副作用，不增加克隆演变率
总体安全性分析结果显示，两组所有不良事件(包括感染和肝脏并发症)的发生率相似，即艾曲泊帕联合IST未产生额外的毒副作用。
经中心实验室核实，共3例患者发生克隆演变(要求间隔3个月的2次核型异常)，IST组1例(7号染色体单体)、艾曲泊帕组2例(del[13q])，两组均无MDS/AML。基线时，除PIGA突变外，30%的患者有体细胞突变。最常见的突变基因包括DNMT3A、BCOR、BCORL1和PIGA。在6个月和24个月时，两组部分患者出现新发突变。两组突变频率随时间的变化见图2。但是，基线突变和新发突变均与疗效或总生存无关。不应过度解读体细胞突变的存在，存在突变并不意味着需要HSCT，治疗决策(即是否HSCT)应依据明确的临床适应症做出。
艾曲泊帕联合IST改善无事件生存期
试验期间，22例患者死亡，IST组14例，艾曲泊帕+IST组8例。两组2年总生存率无统计学差异(A组 vs B组，85% vs 90%)。共23例患者接受了HSCT，IST组12例，艾曲泊组11例。缓解后18个月的累积复发率无显著差异。
2年时，艾曲泊帕联合IST组无事件生存期(EFS)显著高于IST组：SAA/vSAA患者的2年EFS从34%显著增加到了46%(图3)。
结语
RACE这项前瞻性随机研究表明，在重型再生障碍性贫血患者中，相较于单独使用IST，加用艾曲泊帕治疗，SAA/vSAA患者的缓解质量更高，速度更快，并且未增加毒副作用。该研究结果支持将艾曲泊帕联合IST作为初治重型再生障碍性贫血非移植治疗新的标准治疗[1]。
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