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研究人员已经确定了编码声音的分子的不同神经元亚型

导读哈佛医学院研究人员的一项新研究揭示了负责编码内耳声音的神经元的分子谱,这可以为制定治疗或预防听力损失的治疗策略提供信息。8月2日,由

哈佛医学院研究人员的一项新研究揭示了负责编码内耳声音的神经元的分子谱,这可以为制定治疗或预防听力损失的治疗策略提供信息。

8月2日,由HMS神经生物学教授Lisa Goodrich领导的一个小组在《细胞》杂志上报道,该小组负责将信息从内耳传递到大脑,由三种分子亚型组成。

根据这项研究,这些亚型中的一种在衰老小鼠的内耳中选择性丢失,并且这种分子多样性不能在聋鼠模型中正确出现。

古德里奇说:“我们的研究结果使我们能够准确理解这些神经元之间的差异,以及这些差异如何促进听力,并对治疗与年龄相关的先天性听力损失具有其他意义。是这项研究的资深作者。

在哺乳动物中,耳蜗,即负责检测声音的内耳器官,排列着被称为毛细胞的感觉细胞,毛细胞将声音振动转化为生物电信号。这些信号被称为螺旋神经节神经元(SGN)的神经元处理并传输到大脑。毛细胞或SGN的损伤会导致听力损失。

SGN分为两类。我们认为大部分听力是由所谓的型SGN编码的,它将内部的毛细胞与大脑连接起来。先前的研究表明,在型SGN中,一些亚组显示出基线电活动和反应声音的差异。一个群体被认为更容易受到噪音和年龄相关损失的影响。然而,到目前为止,还没有人知道这些神经元在分子水平上的差异。

由HMS研究员Brikha Shrestha领导的研究小组使用最近开发的单细胞RNA测序技术来研究I型SGN神经元之间是否存在离散的分子同一性。研究人员从耳蜗的不同区域收集SGN,并对每个神经元(一次一个神经元)中表达的基因进行编目。

关键多样性

该团队的分析表明,型SGN在遗传上不是一个统一的群体。相反,它们被分为三种不同的亚型,研究人员称之为Ia、Ib和Ic。这些发现支持了先前发表的不同SGN亚组的生理学和解剖学描述。

随着分子标记的发现,研究小组研究了SGN是如何受到不同形式听力损失的影响。古德里奇实验室的研究生Chester Chia在分析衰老小鼠时,发现其中一个SGN亚型的Ic选择性丢失,这与之前的生理学研究是一致的。

在人类中,年龄是听力损失的主要原因,这影响了近25%的65岁及以上的美国人口,以及50%的75岁及以上的人口。这种与年龄相关的听力损失的迹象之一是,当有大量背景噪音时,例如在鸡尾酒会上,听力会增加。

古德里奇说:“它们可能能够毫无问题地检测声音,但由于它们缺乏最不敏感的SGN,内部毛细胞在嘈杂环境中编码信号的能力受到了损害。

此外,分析表明,三种型SGN亚型的某些分子特征在出生时就存在,亚型同一性的建立在很大程度上依赖于出生后第一周内毛细胞诱导的电活动。

在一组先天性耳聋小鼠中,这些亚型没有正常发育,这表明任何一种遗传性耳聋都可能改变SGN的多样性,从而在早期阻止耳蜗功能。

古德里奇说:“这可能会影响基因矫正毛细胞缺陷甚至使用人工耳蜗来恢复听力的策略的有效性——完全捕捉声音信息的复杂性所必需的SGN必要队列可能不存在。

清晰切割

为了进一步表征这些亚型,研究人员使用了蜗牛壳耳蜗的独特解剖结构。器官的不同区域检测不同频率的声音,在底部处理高频,在尖端处理低频。因为频率在耳蜗中被如此可靠地映射,该团队还可以比较来自不同位置的SGN,以揭示亚型内和亚型间的其他分子变化。

古德里奇说:“这些发现对于这些神经元在编码不同声音并将它们传递到更高的大脑中心方面的作用具有重要意义。

马萨诸塞州舒克尼赫特卫生研究院耳鼻喉科教授查尔斯利伯曼的早期研究。新研究的共同作者Sye和Ear是第一个发现I型SGN之间生理差异的研究。有些对声音非常敏感,即使没有任何声音刺激也显示出高水平的电活动,而另一些则不太敏感,显示出低得多的自发放电率(SR)。

自早期研究以来,型SGN已被确定为低、中或高SR的一个亚型,每个亚型都有不同的解剖特征。先前的研究表明,老年人耳朵中的低SR纤维较少,这得到了研究小组新发现的支持。

“幸运的是,生理分类有明确的分子基础,这令人兴奋。我们现在可以选择性地操纵每一种亚型,以更好地理解它在倾听中的作用,”利伯曼说。

古德里奇和什雷斯塔正在研究电活动如何刺激这些亚型的多样性,以及SGN是否保留了一些随时间改变其身份的能力。该团队还希望探索人体内SGN的分子多样性,这将有助于恢复耳聋和老化耳蜗的功能。

“最近,在利用基因疗法矫正内毛细胞缺陷方面取得了很大进展。现在我们可以研究SGN的多样性是否可以恢复,”古德里奇说。“有一次我

们确定了促进Ic命运的基因,例如,我们就可以设计出将Ia或Ib SGN转换为噪声受损,老年或先天性耳聋耳蜗的Ic SGNs的方法,并希望能够改善听力,超越现在的可能性“。

其他作者包括Mass.Eye and Ear的Sharon Kujawa和HMS的Lorna Wu。

该研究得到了国家耳聋和其他交流障碍研究所(R01 DC000188,R01 DC009223和F32 DC014371),国家老龄化研究所(T32 AG000222)和国家神经疾病和中风研究所(T32 NS007484)的支持。美国国立卫生研究院,Edward R.和Anne G. Lefler研究基金,哈佛大脑科学计划合作种子基金和Leonard和Isabelle Goldenson博士后奖学金。

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