随着年龄的增长，我们大脑中的神经元会被自由基破坏。麻省理工学院的生物学家现在发现，这种被称为氧化应激的损伤会在一些神经元中产生不寻常的短核糖核酸片段。
研究人员认为，这种核糖核酸的积累可能是神经退行性疾病的迹象，它可以减少蛋白质的产生。研究人员在小鼠和人类的大脑中观察到了这种现象，尤其是大脑中被称为纹状体的部分——这一部分与帕金森氏病和亨廷顿氏病等疾病有关。
麻省理工学院生物学教授克里斯托弗伯格说：“大脑有一种非常新的代谢活动，随着时间的推移，这种活动会导致氧化损伤，但它对某些神经元的影响会比其他神经元更大。”“这种现象似乎是氧化应激以前未被认识到的后果，它将影响数百个基因，并可能影响全局翻译和RNA调控。”
Burge和Myriam Heiman是莱瑟姆家庭职业发展中大脑和认知科学的副教授。这篇论文的资深作者出现在11月27日的《细胞报告》上。麻省理工学院前博士后彼得苏曼特是本文的主要作者，博士后李惠胜和前博士后丹尼尔多明格斯也是本文的主要作者。
神秘的发现
在这项研究中，研究人员使用了海曼开发的技术，该技术可以从特定类型的细胞中分离信使核糖核酸并对其进行测序。信使核糖核酸携带被称为核糖体的细胞器的蛋白质构建指令，核糖体读取核糖核酸，并通过以正确的顺序连接氨基酸将指令转化为蛋白质。
海曼的技术包括在特定类型的细胞中用绿色荧光蛋白标记核糖体，因此在分析组织样本时，研究人员可以使用荧光标记从这些细胞中分离和测序核糖核酸。这使他们能够确定不同类型的细胞正在产生哪种蛋白质。
“如果你想从特定的细胞类型中分离mRNA，它对神经系统特别有用。你可以将不同类型的神经元和神经胶质紧密交织在一起，”伯格说。
研究人员标记了来自D1或D2不同小鼠组的多刺投射神经元的核糖体，这些神经元占纹状体神经元的95%。他们在更年轻的小鼠(6周龄)和2岁的小鼠身上标记了这些细胞，这些小鼠大致相当于20世纪70年代或80年代的人类。
研究人员计划找出这两种细胞类型之间的基因表达差异，并探索它们如何受到年龄的影响。“这两种类型的神经元与几种与衰老相关的神经退行性疾病有关，因此了解正常衰老如何改变其细胞和分子特征非常重要，”Heiman说。
令研究人员惊讶的是，一个神秘的结果出现了——来自老年小鼠的D1神经元(但不是来自年轻小鼠的神经元，也不是来自老年小鼠的D2神经元)，他们发现了数百个只表达原始mRNA序列短片段的基因。这些片段被称为3’非翻译区(UTR)，附着在核糖体上，阻止核糖体组装正常蛋白质。苏曼特说：“尽管之前已经观察到了这些RNA，但它们的大小和与年龄相关的细胞类型特异性确实是前所未有的。
3’UTR片段似乎来自大约400个具有多种功能的基因。同时，许多其他基因完全不受影响。
“有些基因是完全正常的，甚至在老D1神经元中也是如此。这种现象的基因特异性非常有趣和神秘，”伯格说。
这些结果使研究人员能够探索氧化应激在3’UTR积累中的可能作用。神经元燃烧大量能量，并能产生自由基作为副产品。与许多其他细胞类型不同，神经元不会被取代，因此随着时间的推移，它们被认为容易受到这些自由基积累的影响。
麻省理工学院的研究团队发现，与D2神经元相比，D1神经元中氧化应激反应通路的激活更高，这表明它们确实经历了更多的氧化损伤。研究人员提出了一种产生分离的3’UTR的模型，它涉及一种叫做ABCE1的酶，这种酶通常在翻译后将核糖体与mRNA分离。这种酶含有铁和硫簇，可被自由基破坏，降低其去除核糖体的效率，核糖体会卡在mRNA上。这导致核糖核酸被停滞核糖体上游的一种机制切割。
“发送神经信号需要大量的能量，”伯格说。“随着时间的推移，这将导致氧化损伤，在我们的模型中，最终受损的蛋白质之一是ABCE1，它触发了3’UTR的产生。"
核糖核酸积累
研究人员还在人类大脑的大部分区域发现了同样的积累，包括新陈代谢非常活跃的额叶皮层。他们没有在大多数其他类型的人体组织中发现它，除了肝脏组织，肝脏组织暴露在高水平的潜在有毒分子中。
在人脑组织中，研究人员发现3’UTR的数量随着年龄的增长而增加，这与他们的氧化应激损伤模型相一致。研究人员的发现和模型表明，这些3’UTR的产生涉及到正常mRNA的破坏，这减少了受影响基因产生的蛋白质量。这种3’UTR和附着在其上的核糖体的积累也可以阻止核糖体产生其他蛋白质。
伯格说，这种神经元会对这些神经元产生什么样的影响还有待观察，但这种细胞损伤可能与遗传和环境因素相结合，导致认知能力普遍下降，甚至出现帕金森病等神经退行性疾病。疾病。在未来的研究中，研究者希望进一步探索3’UTR积累的原因和后果。
这项研究由美国国立卫生研究院和JPB基金会资助。
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