小脑性共济失调是一种小脑疾病，导致肌肉运动不能协调。6月16日发表在《细胞报告》上的一项研究现在描述了一种新的基因突变，这是人类和小鼠共济失调的另一个原因。CAPN1基因突变会影响钙蛋白酶-1的功能，导致大脑发育异常。同样的基因突变也与帕森罗素梗犬的共济失调有关。
西方健康科学大学的神经生物学家Michel Baudry说：“有许多与运动功能相关的基因在突变时可能与共济失调有关。”“我们不仅确定了另一个，还提高了我们对钙蛋白酶的了解，这一点很重要，因为几家公司一直在讨论使用钙蛋白酶抑制剂治疗神经退行性疾病。”
钙蛋白酶是大脑中与学习、记忆和神经有关的酶，但它有两种主要形式——钙蛋白酶-1和钙蛋白酶-2。“没有人能在弄清楚每种形式的钙蛋白酶在做什么方面取得很大进展，因为大多数药理学研究中使用的分子同时抑制这两种类型的钙蛋白酶，”Baudry说。但是大约八年前，包德里的团队获得了一系列基因工程小鼠，只是缺乏钙蛋白酶-1来检测差异。
Baudry的老鼠研究引起了伦敦大学学院神经科学家Henry Houlden的注意，他正在领导一个研究共济失调的团队。“大约两年前，我们确定了两个患有共济失调和痉挛的CAPN1突变家族，”Houlden解释道。一旦研究人员确定这种突变影响了钙蛋白酶-1的功能，他们将研究Baudry对钙蛋白酶-1敲除小鼠的研究。“我们开始一起研究这个基因的功能，”霍尔登说。目前的研究包括四个具有CAPN1突变和共济失调症状的家族。
Baudry的团队开始通过跟踪被放在旋转杆上的平衡来测试被击倒的老鼠是否患有共济失调。鲍德里亚说：“我们以前从未见过老鼠的小脑。"但果不其然，我们发现他们患有轻度小脑性共济失调."
研究人员证明，出生后第一周，与正常小鼠相比，钙蛋白酶-1缺陷小鼠小脑的神经元死亡率高得多，许多突触未能成熟。
“钙蛋白酶-1具有神经保护作用，”鲍德利解释说。“当大脑成熟时，额外的神经元应该被修剪——但钙蛋白酶-1将防止这一过程失控。”研究小组进一步证实，钙蛋白酶-1通过降解一种叫做PHLPP1的酶而正常工作，这种酶参与了程序性细胞死亡。出生后第一周注射另一种参与这一途径的化合物可使患有CAPN1突变的新生小鼠正常发育。
药理学上，临床尝试使用钙蛋白酶抑制剂可能不起作用，因为它们不能区分钙蛋白酶-1和钙蛋白酶-2。Baudry说，“如果你想尝试解决神经退行性变，你必须使用钙蛋白酶-2抑制剂。”在一家名为NeurAegis的新公司的保护下，Baudry目前正与一个团队合作，开发钙蛋白酶-2抑制剂作为神经保护药物。
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