秀丽隐杆线虫的遗传开关

康斯坦茨大学的两位研究人员首次利用基于RNA的诱导系统在秀丽隐杆线虫体内进行基因开关，因此基因开关的研究和使用缩小了相当大的差距。这种新方法是由德国研究基金会(DFG)资助的康斯坦茨大学969合作研究中心的马丁格默丁格博士(生物系)和约尔格哈迪格教授(化学系)联合研究项目“细胞蛋白质抑制的化学和生物学原理”的一部分。通过分享他们在秀丽隐杆线虫领域的专业知识，研究人员首次利用基于RNA的遗传开关在动物模型中成功诱导基因，并开发了基于RNA的遗传开关。它们可以进一步为亨廷顿氏病建立新的诱发疾病模型，为研究和应用开辟新的机会。

他们的论文《四环素依赖的核酶转化允许在秀丽隐杆线虫中有条件地诱导基因表达》于2017年1月30日发表在在线期刊《自然通讯》上。

秀丽隐杆线虫广泛应用于细胞和发育生物学研究，并被用作研究人类疾病的模型系统。这种研究动物模型特别受欢迎，因为它的解剖结构非常简单，因为它的透明度允许活细胞显微镜检查，并且因为它的许多基因在人类中进化上是保守的。CRC 969“Chemistry and Chemistry”研究合作的创始人、项目负责人马丁加默丁格博士解释说：“然而，我发现非常令人沮丧的是，我们没有一个针对这种动物模型的诱导系统，可以让我们随意切换基因。康斯坦茨大学“细胞蛋白抑制的生物学原理”。由于rgHartig教授领导的核酸化学和合成生物学团队的密切合作，线虫动物模型。

Hartig教授的团队，包括这篇论文的第一作者Lena Wurmthaler博士，研究了核酸的异常结构和特征，特别是催化活性核酶和所谓的核糖开关，它们可以用来打开或关闭单个基因。生物细胞中RNA(核糖核酸)的主要用途是将遗传信息转化为蛋白质；作为mRNA，它起着信息载体的作用。在mRNA分子中引入自切割核酶会导致mRNA的衰减，最终导致基因失活。然而，核酶活性——以及基因表达——可以由配体依赖型核酶控制。研究者的诱导系统是基于配体四环素，属于抗生素类。四环素通过所谓的RNA适体与RNA分子结合，抑制核酶活性。这反过来稳定了基因，然后将其转化为蛋白质。因此，可以打开所需的基因。“新基因开关的神奇之处在于，它可以用于线虫的所有发育阶段，也就是说，直到现在都不可能跨越所有幼虫阶段和成年动物，”Lena Wurmthaler博士解释道。这种新方法的主要优点之一是不需要额外的调节蛋白来调节基因表达：打开这个基因所需要的只是将核酶与适体(适体或配体依赖的核酶)一起插入mRNA中，并喂入四环素。秀丽隐杆线虫的Lena Wurmthaler:“我们只需要很少的编码空间，不需要额外的表达蛋白因子。只需一步，我们就可以将任何感兴趣的基因转化为四环素诱导的基因。”

在博士研究人员Monika Sack和Karina Gense的支持下，Martin Gamerdinger和Lena Wurmthaler通过转化红色荧光蛋白mCherry在各种细胞类型的秀丽隐杆线虫中的表达来验证他们的新系统。“拥有如此简单高效的诱导系统是整个秀丽隐杆线虫领域向前迈出的重要一步，”Gamerdinger总结道。两位研究人员希望他们的新系统可以在各种环境下工作，尤其是在医学研究中。通过成功激活编码亨廷顿蛋白(Ht)的突变基因，并在人类中引起亨廷顿氏病(一种神经退行性疾病)，他们能够建立并研究一种新的诱发疾病模型，作为他们研究的一部分。

与健康基因相反，研究中使用的亨廷顿基因变体编码异常延长的聚谷氨酰胺序列。在他们的实验中，两名研究人员创建了一个特别具有攻击性的疾病模型，其中包含109个连续的聚谷氨酰胺(Htt109Q)。显然，四环素喂养的蠕虫导致线虫体内亨廷顿聚集增加，进而导致瘫痪，当特异性靶向神经元时，运动协调性严重丧失，记录了诱导基因的神经毒性。利用这种方法，马丁加默丁格和莉娜伍姆泰勒可以在秀丽隐杆线虫中建立第一个亨廷顿氏病诱导模型。由于现在可以随意诱导亨廷顿蛋白等毒性蛋白，未来有可能产生和研究基于剧毒蛋白的其他疾病模型。

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