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为神经系统疾病的干细胞模型创建的表型遗传图谱

导读 为了更好地了解阿尔茨海默病、帕金森病和ALS等神经系统疾病,开发新的治疗方法,美国俄亥俄州立大学微信Na医学中心的研究人员首次对所有诱

为了更好地了解阿尔茨海默病、帕金森病和ALS等神经系统疾病,开发新的治疗方法,美国俄亥俄州立大学微信Na医学中心的研究人员首次对所有诱导多能干细胞模型进行了神经和神经的荟萃分析。疾病,并创建了一个细胞特征如何与其基因型相关的图谱。

“综合这些信息来了解促病基因的表型功能,并确定我们目前实践的局限性,将是实现神经疾病诱导的多能干细胞模型巨大转化潜力的关键一步,”主任Jaime Imitola博士说。俄亥俄州立大学微信医学中心神经病学研究所进行性多发性硬化多学科临床和转化研究项目。

伊米托拉与俄亥俄州立大学神经科学研究所的同事以及南卡罗来纳大学国家儿童医院和加州大学圣巴巴拉分校的合作者一起领导了这项研究。

诱导多能干细胞(iPSC)来自皮肤或血液细胞,它们已被重新编程为胚胎样多能状态,并可被刺激成其他细胞,如神经元,以治疗神经疾病。基因型是我们DNA中的一组基因,它负责特定的性状,表型是该性状的物理表达或特征。

使用iPSC模拟人类疾病使研究人员能够在实验室中直接研究患者来源细胞的疾病表型。现在,在iPSC发现十年后,已经产生了数百种患者细胞系和神经表型。Imitola说,然而,这种丰富的表型信息变得难以理解和解释,不同实验室对iPSC神经疾病模型的研究实践也不同。

在这项研究中,研究人员纳入了最初筛选的110项研究中的93项,从中收集了表型和基因型数据,涵盖了从儿科到成人的31种具有71个基因突变的神经系统疾病。当他们分析了663个神经元的表型和来自243名患者和214名对照的基因型数据之间的相关性,并检查了神经疾病模型中的研究实践和报告偏差时,他们发现没有既定的方法报告标准,也没有确定的最小细胞系数量。

通过对已发表文献的回顾性分析,研究人员开发了体外中枢神经系统细胞表型的分类,并揭示了以前无关的基因表现出相似的疾病表型。这项工作还表明,患者来源细胞在基因表达水平上的变化与报道的细胞表型有关,这些紊乱的基因在人脑的特定疾病区域高度表达。

作为研究领域的宝贵资源,研究人员开发了iPhemap——一个iPSC神经表型信息的在线数据库,可供世界各地的研究人员参考、更新和不断改进——以分享知识和开发新的更有效的疗法。

“我们的表型遗传图谱可用于在神经疾病模型领域建立新的假设,并为设计新药策略确定潜在的新机会,”第一作者、俄亥俄州立大学Wexner神经干细胞研究助理Ethan W. Hollingsworth说。医学中心和国家儿童医院血液/肿瘤临床研究实习生。

“这项研究的最终目标是能够在没有突变的情况下确定神经系统疾病的表型和基因型关系,或者通过进行性多发性硬化或散发性阿尔茨海默病患者的神经元和少突胶质细胞的微小遗传变化来阻止神经退行性变的药物,”Imitola说。

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