索尔克研究人员的发现有助于解释一些癌症如何抵抗化疗

洛杉矶-(2019年12月13日)线粒体是大多数细胞中的微小结构，它们以产生能量的机制而闻名。现在，萨尔克的研究人员发现了线粒体的一个新功能：当细胞暴露在压力或可能破坏脱氧核糖核酸的化学物质(如化疗)下时，它们会发出分子警报。研究结果于2019年12月9日在《自然新陈代谢》(自然唯物主义)在线发表，这可能会带来新的癌症治疗方法，从而防止癌症对化疗产生耐药性。

“线粒体是感知DNA压力的第一道防线。索尔克的分子生物学教授杰拉尔德沙德尔说，告诉细胞的其他部分，‘嘿，我被攻击了，你们可以更好地保护自己。细胞生物学实验室和生物医学科学系主任奥黛丽盖泽尔。

细胞所需的大部分DNA位于细胞核中，包装在染色体中，遗传自双亲。然而，每个线粒体都包含自己的小DNA环(称为线粒体DNA或mtDNA)，这些环只从母亲传给后代。大多数细胞含有数百甚至数千个线粒体。

Shadel的实验室团队此前已经表明，细胞对包装不当的mtDNA病毒的反应类似于它们对入侵病毒的反应——通过从线粒体中释放病毒并启动免疫反应来增强细胞的防御能力。

在这项新的研究中，沙德尔和他的同事开始更详细地研究哪些分子途径是通过将受损的mtDNA释放到细胞中来激活的。它们生活在被称为干扰素刺激基因或ISG的基因子集中，通常被病毒激活。然而，在这种情况下，研究小组意识到基因是由病毒开启的ISG的一个特定子集。此外，人们经常发现，在对脱氧核糖核酸损伤剂(如多西环素)和化疗有抗性的癌细胞中，ISG的同一亚群被激活。

为了消除癌症，多柔比星瞄准核DNA。然而，这项新的研究发现，这种药物也能引起mtDNA的破坏和释放，进而激活ISG。研究小组发现，ISG的这一部分有助于保护核脱氧核糖核酸免受损伤，从而增强对化疗药物的抵抗力。当Shadel和他的同事在黑色素瘤癌细胞中诱导线粒体应激时，当它们在培养皿甚至小鼠中生长时，这些细胞对多西环素的抗性会增加，因为更高水平的ISG可以保护细胞的脱氧核糖核酸。

Shadel说：“也许每个细胞中有这么多线粒体DNA的拷贝，但DNA修复的方式很少，这使得它成为一种非常有效的DNA压力传感器。”

他指出，大多数时候，mtDNA更容易受到损害，这可能是一件好事——它就像煤矿里的金丝雀，可以保护健康的细胞。然而，在癌细胞中，这意味着多西环素(首先破坏mtDNA并引起分子警报)在破坏癌细胞的核DNA方面无效。

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