老年人端粒受损可能会增加对SARS-CoV-2的易感性

2021年12 月 2 日– SARS-CoV-2 引起大流行性病 ，这对老年人危害更大，老年人症状更严重，住院和死亡风险更高。由 Fabrizio d'Adda di Fagagna 领导的一组和美国研究人员现在报告说，病毒的细胞受体 ACE2 的表达在衰老小鼠和人类的肺中增加，ACE2 对介导病毒进入细胞至关重要。 .他们进一步表明，在培养的人类细胞和小鼠中，端粒缩短或功能障碍(衰老的常见标志)时 ACE2 表达增加。这种增加取决于端粒功能失调引起的 DNA 损伤反应。EMBO Reports今天发布的调查结果为老年人对 SARS-CoV-2 的敏感性增加提供一种可能的分子解释。

老年人因 SARS-CoV-2 感染而出现严重症状和死亡的可能性较高的原因尚不清楚。ACE2 的表达与患者的年龄呈正相关，例如在鼻上皮中，这是与 SARS-CoV-2 的第一个接触点。儿童相对于成人较低的 ACE2 表达可以解释为什么 在儿童中不那么流行，并且 ACE2 受体的表达和分布可能与 的进展和预后相关。现在的研究结果表明，ACE2 蛋白表达在衰老的人和小鼠肺中升高，包括在肺泡上皮 II 型细胞 (ATII) 中。在肺部，ACE2 主要存在于 ATII 细胞的表面，因此这些细胞很可能是肺部 SARS-CoV-2 感染的主要目标。SARS-CoV-2主要通过呼吸道飞沫传播，肺是病毒的第一个靶器官。事实上，是 患者中最常见的并发症，发生率为 91%。

为了揭示衰老过程中 ACE2 上调的分子机制，研究人员转向了体外和体内模型，这些模型概括了衰老的一些关键方面。衰老与端粒缩短和不同物种(包括人类)的一系列组织的损伤有关。端粒是线性染色体末端的区域，对于在重复的细胞复制周期中保护染色体末端免于缩短至关重要，这会导致关键遗传信息的丢失。当端粒变得非常短时，它们会被感知为 DNA 断裂并激活 DNA 损伤反应途径。在米兰 IFOM 工作的 D'Adda di Fagagna 和在帕维亚的 CNR-IGM 及其同事要么通过靶向 ATM(DNA 损伤反应途径的主要酶)来抑制一般的 DNA 损伤反应，或者他们专门使用端粒反义寡核苷酸 (tASO) 抑制端粒 DNA 损伤反应。这两种方法都可以防止衰老培养细胞和小鼠端粒损伤后 ACE2 基因和蛋白质的上调。该小组还使用了一种细胞培养模型，其中在没有端粒缩短的情况下，DNA 损伤反应在端粒处被特异性激活，结果相同。这些发现表明是 DNA 损伤反应激活，而不是端粒缩短该小组还使用了一种细胞培养模型，其中在没有端粒缩短的情况下，DNA 损伤反应在端粒处被特异性激活，结果相同。这些发现表明是 DNA 损伤反应激活，而不是端粒缩短该小组还使用了一种细胞培养模型，其中在没有端粒缩短的情况下，DNA 损伤反应在端粒处被特异性激活，结果相同。这些发现表明是 DNA 损伤反应激活，而不是端粒缩短这本身就是 ACE2 上调的原因。了解年龄对 SARS-CoV-2 感染的易感性机制对于靶向治疗方法很重要，原则上可能包括使用 tASO 介导的对端粒 DNA 损伤反应的抑制。

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