专为阿尔茨海默病设计的药物可能有望治疗胶质母细胞瘤

克利夫兰——克利夫兰诊所的新研究发现，最初设计用于帮助治疗阿尔茨海默病的药物可能有望治疗胶质母细胞瘤，这是最常见和致命的原发性脑肿瘤类型。研究结果发表在《自然癌症》上。

一类称为 BACE1 抑制剂的药物曾经是治疗阿尔茨海默病最受期待的候选药物之一。它们通过抑制称为 BACE1 的蛋白质起作用，该蛋白质负责在大脑中产生 β-淀粉样斑块，这是阿尔茨海默病的主要标志之一。然而，在临床试验中证明疗效不佳后，神经科学领域已不再使用 BACE1 抑制剂。

有趣的是，BACE1 也在肿瘤微环境或实体瘤的非癌细胞成分中发现的一类免疫细胞(称为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM))上表达。胶质母细胞瘤中肿瘤相关的巨噬细胞特别丰富，这促使由Shideng Bao 博士领导的研究小组想知道 BACE1 抑制剂是否可能有效治疗或预防高度侵袭性的脑癌。

“有两种主要类型的 TAM，”癌症干细胞研究中心负责人鲍博士解释说。“大多数 TAM 是促进肿瘤并导致治疗抵抗的，但也有一些是抑制肿瘤的。如果我们能够开发出一种治疗方法来操纵这种平衡——调整规模，以便有更多的肿瘤抑制 TAM——也许我们可以更好地治疗胶质母细胞瘤。”

在这项研究中，研究人员筛选了多种化合物，以确定最有希望对抗促癌巨噬细胞 (pTAM) 的候选物，揭示了一种名为 MK-8931 (verubecestat) 的 BACE1 抑制剂。他们发现，治疗人源性巨噬细胞的临床前模型具有 verubecestat 的胶质母细胞瘤将 pTAM 重编程为肿瘤抑制巨噬细胞 (sTAM)。因此，更丰富的 sTAM 有助于破坏肿瘤细胞，包括神经胶质瘤干细胞，这是一种特别具有攻击性的癌细胞，可以自我更新和重新填充肿瘤。

“我们发现这些变化显着减少了肿瘤的生长。当 verubecestat 与低剂量辐射联合使用时，益处甚至更加明显，因为这会增强 TAM 对肿瘤的浸润。”鲍医生说。

还需要更多的研究，但鲍博士的研究表明，verubecestat 将 pTAMs 转化为 sTAMs 的能力可能与三种分子的活性有关，包括 IL-6(白细胞介素 6)及其受体 sIL-6R，以及 STAT3(信号转导和转录激活剂 3)。这些分子与 BACE1(在 pTAMs 上表达量比 sTAMs 更丰富)一起形成信号级联反应，最终有助于维持 pTAMs 的促癌特性。与 verubecestat 一样，抑制 BACE1 会中断该信号通路。

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