宾夕法尼亚大学公园——一幅产生强效抗生素的蛋白质图像揭示了抗生素合成中不同寻常的第一步。宾夕法尼亚州立大学化学家领导的一项新研究详细描述了对这一过程背后的化学反应的更好理解，这可能使研究人员能够在人类医学中使用这种化合物和类似的化合物。
宾夕法尼亚州立大学生物化学家、霍华德休斯医学研究所研究员斯奎尔布克说：“抗生素硫链霉素对革兰氏阳性病原体非常有效，甚至可以靶向培养中的一些乳腺癌细胞。”“虽然已在当地用于兽药，但由于吸收不良，迄今为止对人类无效。我们研究了硫链酮生物合成的第一步，希望劫持一些过程并产生类似的分子。重要的是，这种反应是在许多其他抗生素的生物合成中发现的，因此这项工作具有深远的潜力。”
硫链霉素合成的第一步涉及一个叫做甲基化的过程。色氨酸分子是反应的底物，在色氨酸分子中加入了一个分子标签，叫做甲基，在许多生物过程中非常重要。色氨酸等非活性化合物甲基化的主要系统之一涉及一类称为自由基SAM蛋白的酶。
HayKnox说：“自由基SAM蛋白通常使用铁硫簇来裂解称为S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的分子，从而产生“自由基”或不成对电子，这有助于推动反应向前发展。宾夕法尼亚州立大学化学研究生，论文第一作者。”到目前为止，我们知道的一个例外是参与硫链霉素生物合成的蛋白质TsrM。我们想知道为什么TsrM不进行自由基化学反应，所以我们用一种叫做X射线结晶学的成像技术来研究它在整个反应过程的几个阶段的结构形成。"
在目前为止表征的所有自由基SAM蛋白中，SAM直接与铁硫簇结合，有助于破坏分子产生自由基。然而，研究人员发现，SAM通常结合的位点在TsrM中被阻断。
布克说：“这与其他任何自由基SAM蛋白完全不同。”“相反，与团簇结合的SAM部分与色氨酸底物结合，在反应中起关键作用，即底物辅助催化。”
研究人员在1月18日发表在《自然化学》杂志上的一篇文章中介绍了他们的发现。
当分析结构时，研究人员可以推断色氨酸甲基化时链霉素生物合成第一阶段的化学步骤。简而言之，来自SAM的甲基转移到TsrM的一部分，称为钴胺素。然后，在另一个SAM分子的帮助下，甲基被转移到色氨酸上，色氨酸再生游离钴胺素，产生甲基化底物，这是合成抗生素的后续步骤所必需的。
诺克斯说：“钴胺素是自然界中最强的亲核试剂，这意味着它具有很高的反应性。”“但是底物色氨酸是弱亲核的，所以一个大问题是如何取代钴胺素。我们发现精氨酸残基位于钴胺素下方，这使得甲基钴胺素不稳定，从而允许色氨酸取代钴胺素并甲基化。”
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