链烷魔法通过互锁环提高蛋白质稳定性和弹性

该研究由张文斌教授(北京大学化学与分子工程学院、北京人工智能研究院)和方静博士(北京大学化学与分子工程学院)领导。单域蛋白索烷是指两个机械连锁的多肽环，协同折叠成紧凑完整的结构，这在自然界极为罕见。这种设计是通过重新连接次级基序之间的连接以引入人工缠结来实现的，并且通过细胞中一系列程序化的简化翻译后处理事件轻松完成合成，而无需任何额外的体外反应。

单域索烷cat-DHFR得到了彻底的表征。来自组合SDS-PAGE、SEC、LC-MS、IMS-MS和蛋白水解消化实验的证据明确证明了其拓扑结构。cat-DHFR表现出增强的抗聚集特性，并且Tm比线性对照高6°C。虽然cat-DHFR由于对底物和辅因子的亲和力降低而导致催化活性降低，但其热弹性比l-DHFR更好。即使在70°C孵育10分钟后，cat-DHFR仍保留超过70%的催化活性，而线性对照几乎失去了所有活性。研究小组预计，这种方法可以普遍适用于其他单域蛋白，包括那些与DHFR折叠相似或折叠完全不同的蛋白。这些单域蛋白质链烷的可用性有助于阐明拓扑对结构-性质关系的影响。结果进一步表明，可以将当前的线性蛋白质宇宙映射到具有保存完好的功能和额外益处的单域蛋白质链中，为蛋白质分子开辟新领域。这些拓扑蛋白质超越了天然蛋白质分子的线性范式，是多链、多维分子，具有拓扑的功能优势、丰富的设计可能性和优异的可进化性。作为一类新型蛋白质分子，它们具有广泛应用的巨大潜力，包括但不限于工业酶、抗体、细胞因子和生物材料。

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