新研究发现肌萎缩侧索硬化症影响特殊运动神经元区域

发表在《Cell Reports》上的一项新研究报告了神经元活动失调背后的一种新机制，这是肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的一个关键病理学。伦敦国王学院的研究人员发现，轴突初始段 (AIS) 的分子、结构和功能变化会导致神经元兴奋性异常。这是第一项明确 AIS(运动神经元的特殊区域)在 ALS 病理学中的作用的研究。

ALS，也称为运动神经元疾病，会导致大脑和脊髓神经元进行性退化。这是一种毁灭性的疾病，在英国每 300 人中就有 1 人受到影响，其中三分之一的人在诊断后一年内死亡。目前尚无治愈方法，治疗方法的开发也很困难，因为对该疾病的机制仍知之甚少，并且涉及大量基因突变和环境因素。

在这项研究中，研究人员重点研究了两种最常见的遗传原因，即 TDP-43 和 C9ORF72 基因的突变。他们研究了这些突变如何影响轴突起始段，即神经元中电信号起始的区域。在 ALS 中，运动神经元中的电信号被认为在疾病的早期阶段最初会增加，然后随着细胞恶化并失去对刺激正确反应的能力而逐渐受损。

他们利用源自患者的干细胞系产生的运动神经元，观察到 AIS 区域的长度在 ALS 的早期阶段增加。这伴随着可塑性的降低，AIS 失去了调节其对持续刺激的反应的能力，导致运动神经元过度兴奋。这最终会导致自发性肌肉收缩增加，类似于 ALS 患者中出现的不自主肌肉抽搐(肌束颤动)。

此外，他们观察到晚期 ALS 运动神经元表现出 AIS 缩短，导致兴奋性低下。这种缩短也出现在 ALS 死后组织中。研究人员表示，疾病进展中 AIS 长度的这种差异值得进一步研究，因为它可能代表疾病进展的重要转变，具有重要的功能后果。

该研究提出，神经元活动的变化是由 AIS 形态的变化引起的，这可能是由于 AIS 支架蛋白和 AIS 特异性钠通道表达的变化所致。

“我们的发现提供了 ALS 关键病理学背后的新机制。我们表明，轴突起始段在运动神经元中存在由不同基因突变引起的功能障碍的重要部位。这使我们能够更好地理解这种疾病的复杂机制，并帮助我们更好地理解这种疾病的复杂机制。”改善神经元功能的新治疗靶点，”该研究的联合通讯作者 Ivo Lieberam 博士说。

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