发现导致神经退行性疾病的分子机制

来自伯尔尼的科学家发现了一种机制，该机制导致小脑浦肯野细胞在一种称为脊髓小脑共济失调 1 型的神经退行性疾病中发生退化。他们的研究结果为未来治疗小脑相关退行性疾病开辟了新途径。

控制肌肉协调(小脑)的大脑区域的神经元受损、退化或丧失，导致共济失调。症状包括肌肉运动自主协调的丧失以及步态异常、失去平衡和言语问题的出现。小脑共济失调是进行性退行性疾病，在成人中偶发发生或可以从父母遗传。不幸的是，绝大多数小脑性共济失调病例本质上是散发性的，并且共济失调发生的致病机制在很大程度上仍不清楚，这最终阻碍了治疗的发展并对患者的生活质量产生负面影响。

然而，散发性和遗传性小脑性共济失调病例都表现出共同的病理生理学特征，例如主要小脑神经元的特异性变性;浦肯野细胞。因此，伯尔尼大学细胞生物学研究所的 Smita Saxena 团队着手了解脊髓小脑共济失调 1 型 (SCA1) 中共济失调发展和浦肯野细胞变性的潜在机制，SCA1 是一种罕见的、无法治愈的、可以在小鼠中建模的遗传性神经退行性疾病。

与第一作者 Céline Ruegsegger 一起，对浦肯野细胞进行了基于蛋白质的筛选，以确定这些神经元在出现共济失调时发生的变化。研究小组发现在突触起作用的蛋白质发生了广泛的改变，并确定了主要存在于浦肯野细胞突触中的突触蛋白 Homer-3 被减少。此外，他们发现 Homer-3 的减少与重要信号通路的改变有关。mTORC1。该信号通路负责调节突触蛋白(如 Homer-3)的表达。Saxena 和她的团队在 SCA1 小鼠小脑中发现了一种专门针对浦肯野细胞变性的细胞机制，这些发现提出了一个有希望的未来治疗靶点。该研究发表在科学杂志《神经元》上。

研究小组研究了为什么 mTORC1 信号在小脑浦肯野细胞中发生改变，而在大脑其他区域却没有改变。通过测量浦肯野细胞的激活状态，他们发现 mTORC1 信号传导受损是由于浦肯野细胞相关神经元回路(主要涉及攀爬纤维)的缺陷所致。Saxena 说：“在这种情况下，识别在确定浦肯野细胞病理改变中发挥重要作用的回路相关改变对于理解疾病机制如何发挥作用以及针对特定神经元(在本例中为浦肯野细胞)中的脆弱成分如何发挥作用非常重要。”

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