揭示高血糖引起的低氧条件与2型糖尿病胰岛素分泌受损之间的关系

2 型糖尿病 (T2D) 是一种慢性代谢性疾病，影响全球 5 亿多人。其特点是胰岛素抵抗，即身体细胞无法对胰岛素做出反应，从而导致高血糖。持续高血糖已被证明会影响负责分泌胰岛素并维持血液中正常葡萄糖水平的胰腺β细胞，从而导致胰岛素分泌中断。

先前的研究表明，由于持续高血糖(作为胰腺 β 细胞糖毒性的一部分)，胰腺 β 细胞内会出现缺氧状况。这些病症被认为是由于β细胞高度依赖氧气来产生能量以分泌胰岛素而引起的。这种低氧状态会对 β 细胞功能产生不利影响，并促进 T2D 的发生和进展。然而，这种缺氧引起的β细胞功能障碍背后的确切机制仍不完全清楚。

为了解决这个问题，由日本熊本大学生命科学研究生院 Kazuya Yamagata 教授和 Tomonori Tsuyama 助理教授领导的研究小组深入研究了 T2D 中高血糖引起的缺氧的细微差别。“众所周知，T2D 中胰岛素抵抗引起的慢性高血糖会损害胰腺 β 细胞的功能，从而加剧病情，但对其潜在机制知之甚少，”Yamagata 教授表示。

研究人员首先进行了一项实验，以了解缺氧对人类和小鼠β细胞整体基因表达的影响，以便寻找表达因所产生的缺氧条件而变化的基因。他们发现，一种名为BHLHE40的基因的表达在缺氧条件下会升高。该基因编码的蛋白质 BHLHE40 充当“转录抑制因子”，是一种减少其他基因表达的分子。

研究人员随后研究了BHLHE40在胰腺 β 细胞中的作用。他们发现，当 BHLHE40 过度表达时，它会通过减少与 β 细胞功能相关的基因的表达来损害胰岛素分泌，其中一个突出的基因是肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因家族 A (MAFA )。

此外，为了在体内证实他们的发现，研究人员从糖尿病小鼠模型中去除了BHLHE40基因。他们指出，BHLHE40的缺失不仅恢复了MAFA的表达，而且还增加了胰岛素分泌并提高了小鼠代谢葡萄糖的能力。

在阐明 BHLHE40 影响 T2D 进展的机制后，研究人员得出结论，高血糖诱导的胰腺 β 细胞糖毒性导致低氧条件，从而导致 BHLHE40 表达增加，随后 MAFA 受到抑制，进而破坏胰岛素分泌。BHLHE40缺陷小鼠的胰岛素分泌恢复证实，靶向该基因可以逆转 β 细胞功能障碍，并可能成为治疗 T2D 的新疗法的有希望的候选者。

他们的研究结果已于 2023 年 6 月 21 日发表在《EMBO Reports》杂志上。

在讨论他们的研究时，Tsuyama 博士强调，“这些发现为缺氧引起的 β 细胞功能障碍的分子机制提供了宝贵的见解。通过靶向基因 BHLHE40，我们也许能够开发出旨在保护 β 细胞功能和最终减缓 T2D 的进展。 ”

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