正如东京工业大学(TokyoTech)的研究人员所证明的那样，环肽通常表现出低膜渗透性，这可以通过酰胺到酯的取代得到显着改善。一项新研究中显示的替代利用可用于开发具有高膜渗透性和口服生物利用度的环肽，用于临床和治疗应用。
最近，人们对一类有机分子环肽的兴趣达到了新的高度。它们作为抑制剂的能力使它们成为临床和治疗应用的潜在候选者。与其线性对应物不同，具有大环化的肽具有更好的抗蛋白水解作用——在酶存在下肽分解成氨基酸——这使得它们在血流中稳定，这是用于治疗目的的任何材料的理想特性。
然而，环肽的膜通透性——分子通过我们体内细胞膜的能力——一般来说是相当低的。这种缺点不仅使口服生物可利用肽的配制变得困难，而且严重影响它们靶向细胞内蛋白质相互作用的能力。
另一方面，一些天然环肽表现出很好的膜渗透性和口服生物利用度。这些天然存在的可透过膜的环状肽通常在其主链上具有N-甲基酰胺键、酯键或两者，而不是蛋白质和肽中氨基酸最常见的酰胺键。虽然研究探索了N-甲基化对环肽的影响，但酰胺对酯取代的影响仍未得到探索。
直到来自东京工业大学、东京大学和加州大学圣克鲁兹分校的跨国跨学科研究小组齐聚一堂，共同探索未知。在他们最近发表在NatureCommunications上的突破中，该团队报告了对酰胺到酯取代的直接评估及其对环肽膜渗透性的影响。
东京工业大学的YutakaAkiyama教授是该论文的通讯作者，他解释说：“我们知道，天然存在的缩酚酸肽是一种或多种酰胺键被酯键取代的肽，具有很高的膜渗透性。这是为什么我们的团队决定看看酰胺到酯的替代是否可以提高膜的渗透性。在该团队中，东京工业大学的科学家采用了一种新开发的方法来增强采样分子动力学(MD)模拟，以揭示其背后的机制。”
该团队首先合成了一系列模型二肽及其包含酰胺到酯取代的衍生物。然后，他们使用湿实验室技术比较了这些肽的膜渗透性，发现取代的二肽具有明显更高的膜渗透性。
为了更好地了解这些取代的范围，该团队尝试在较大的环状六肽上进行酰胺到酯的取代。研究结果表明，酰胺到酯的取代比传统的N-甲基化过程更能增强环状六肽的膜渗透性。
该团队还使用东京工业大学的TSUBAME3.0超级计算机对三种环状六肽(CP1、DP1和MP1)进行了增强采样MD模拟。大规模模拟表明，取代的肽在水溶液中和膜界面处在其开放和封闭构象之间动态转换。他们还表明，胺酯取代导致取代肽的自由能垒相应降低，从而导致它们的膜通透性增强。
这项研究提供的见解可以通过为低渗透性问题提供简单的解决方案来帮助扩大环肽的效用。Akiyama教授总结道：“我们设想，这种酰胺到酯的替代策略将用于开发具有更好口服生物利用度、靶向细胞内生物分子能力或两者兼而有之的肽。”
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