一项史无前例的研究确定了解释一种常用于治疗 HIV 和肝炎的药物如何导致肾脏疾病和肾脏损伤的机制。该研究提前发表在Function杂志上。
药物毒性——药物对身体器官造成的有害影响——是肾脏疾病的常见原因，估计有 25% 的急性肾损伤诊断病例是由药物引起的。肾毒性也是新药开发失败的常见原因。线粒体功能——细胞能量中心的功能——在药物毒性的情况下通常会受到影响，但尚不清楚这种情况如何发生或为何发生。
富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种在全球范围内用于治疗 HIV 和乙型肝炎的一线治疗药物。活性成分替诺福韦被称为肾毒素(一种损害肾脏的药物)。研究人员使用具有许多与肾脏近端小管细胞相同特征的人源细胞系来探索这种肾毒性背后的机制。
他们将细胞暴露在药物中 24 小时，并使用新的复杂成像技术和全面的代谢筛查来详细确定细胞对替诺福韦的反应。研究人员解释说，他们使用的药物剂量高于通常规定的剂量，但是“[富马酸替诺福韦二吡呋酯] 对人体的毒性是一种累积现象，可能是由于有害代谢物在 [近端小管] 细胞内的积累超过时间。”
研究小组发现，在处理过的细胞中，替诺福韦的一种代谢物(一种通过药物分解产生的产物)导致复合物 V 活性和表达降低。复合物 V 是线粒体中的一种蛋白质复合物，可将消耗的食物中的能量转化为细胞可以使用的形式。在替诺福韦诱导的肾病患者的活检样本中也观察到复合物 V 水平下降。复杂的 V 活动的下降指出了为什么在药物中毒的情况下会发生线粒体功能障碍。
“通过将高通量成像与详细的代谢分析相结合，我们首次能够确定肾上皮细胞中[富马酸替诺福韦二吡呋酯]毒性的线粒体表型。我们设想这种方法不仅可以用于研究其他药物和毒素，但也用于进一步的目的，例如发现上皮细胞中运输和代谢的新型遗传调节因子，”研究人员写道。
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