科学家发现 p38 蛋白在心脏肥大中的相反作用

由国家心血管研究中心 (CNIC) 的科学家进行的一项由 Guadalupe Sabio 博士领导的研究确定了 MKK3/6-p38γ/δ 信号通路在心脏肥大发展中的关键作用。发表在 eLife 杂志上的结果表明，抑制p38γ/δ 可能是治疗肥厚型心肌病等疾病的有用策略。然而，由于缺乏这些激酶的特异性抑制剂，这种途径仍未探索。该研究还显示，在抑制该蛋白质家族的另一个成员 p38α 时会产生相反的效果，这表明长期临床使用 p38α 抑制剂治疗慢性疾病可能会损害心脏。

人的心脏每天大约跳动 100,000 次，以将血液泵送到全身，提供身体器官运作所需的氧气和营养。心脏不仅在正常条件下，而且在压力条件下，都必须满足这种对血液的需求。为了实现这一点，心脏有能力增加尺寸，这个过程称为肥大。第一作者拉斐尔·罗梅罗解释说，心脏肥大是心脏在出生后如何生长，也是对体育锻炼的正常反应。但心脏肥大也可能由高血压和一些遗传疾病引发。

心脏的收缩细胞，称为心肌细胞，包含许多分子途径，其激活会促进心脏肥大。“其中之一是 p38通路，它响应压力刺激而被激活，”罗梅罗解释道。p38 蛋白控制着广泛的过程，它们的失调与许多疾病有关，使它们成为临床应用的有希望的药理学靶点。然而，仅针对 p38 同种型之一 p38α 确定了特异性抑制剂。正如 Sabio 博士所承认的那样，“迄今为止的临床试验结果令人失望，但该途径的其他蛋白质，如 p38γ、p38δ 或上游激活剂 MKK6，是有趣的可能替代药理学靶点。”

考虑到这一点，该团队调查了抑制 MKK6 的安全性和潜在的长期负面影响。科学家们使用经过基因工程改造而缺乏 MKK6 的小鼠，表明缺乏这种蛋白质会降低预期寿命。这些小鼠在年轻时出现心脏肥大，随着年龄的增长出现心脏功能障碍。研究人员使用其他小鼠模型发现，当 MKK6 缺失时，p38α 的激活显着降低。

然而，p38α 的失活促进了该途径另一个分支的意外激活，该分支由蛋白质 MKK3、p38γ 和 p38δ 组成。这种激活诱导了心脏肥大发展中的另一个关键途径，即 mTOR 途径。

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