发现常见遗传性心脏病肥厚性心肌病的新方法

由耶鲁大学 Qyang 和 Campbell 实验室的 Muhammad Riaz 博士、Jinkyu Park 博士和 Lorenzo Sewanan 博士领导的研究提供了一种机制来识别与遗传性心脏病相关的异常条件，肥厚性心肌病(HCM)，其中左心室壁变得异常厚且经常僵硬。研究结果发表在《循环》杂志上。

家族性 HCM 患者猝死、心力衰竭和心律失常的风险增加。HCM 是最常见的遗传性心脏病，每 500 人中就有一人受到影响。这种疾病被认为是由调节心肌收缩的突变引起的，从而损害了心脏泵血的能力。然而，人们对这种疾病背后的机制知之甚少。

对于这项多模型研究，研究人员使用干细胞方法来了解驱动遗传性 HCM 的机制。这项技术，即诱导多能干细胞(iPSC)，可以加速了解疾病的遗传原因和使用患者自身细胞开发新疗法。

“这是一次令人羞愧的经历，患者的疾病表型教会了研究人员基本的基础知识，为创新的新疗法奠定了基础。此外，我们的研究建立了一个很好的模型，可以帮助耶鲁大学医学院和耶鲁纽黑文医院的许多医生解开使用患者自身的 iPSC 和工程组织对疾病进展的机制洞察，”医学(心脏病学)和病理学副教授 Yibing Qyang 博士说。

“我们想了解疾病机制并找到一种新的治疗策略，”Park 说。

这个概念起源于一位患有家族性 HCM 的 18 个月大的患者。通过与为该患者提供医疗护理的心血管医学副教授和 HCM 专家 Daniel Jacoby 医学博士合作，Park 和团队使用干细胞技术来解决一个基本问题，即 HCM 背后的疾病机制。他们收集了 10 毫升患者的血液，并将干细胞因子引入血细胞中，以产生可自我更新的 iPSC。通过应用心脏知识，他们将 iPSC 诱导到患者自身的心肌细胞(心脏细胞)中，用于心脏病研究。“我们发现了一种解释疾病进展的一般机制，”帕克说。

接下来，他们设计了类似于年轻患者早发疾病情景的心脏组织。该疾病在 18 个月大时出现严重表现，这表明该疾病始于胎儿/新生儿阶段。

研究的下一阶段是重建一个 3D 模型，用于模拟疾病的进展，包括肌肉的收缩和力量产生等机械特性，以了解如果存在突变，会损害多少力量。这是与耶鲁大学生物医学工程系的 Stuart Campbell 博士和 Sewanan 合作完成的。结合肌肉收缩的计算模型，作者开发了强大的系统，使他们能够在三维水平上检查组织的生物力学特性。

最后，研究小组使用先进的基因编辑技术修改了这些突变。他们发现，在突变被纠正后，疾病得到了逆转。这些关于肌节蛋白突变的见解可能会导致 HCM 和其他疾病的新疗法。突变之间的相互作用也可能表明在缺血性心脏病等其他疾病中存在相同的生物力学机制。

“我们可以将这些发现应用于与高血压、糖尿病或衰老相关的心脏病，”Riaz 说。

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