药物发现方法揭示了囊性纤维化药物不足的原因

为了治愈从囊性纤维化到 Niemann-Pick 等罕见的遗传疾病，斯克里普斯研究中心的科学家们转向了一种通常用于确定油井最佳位置的计算方法。通过使用该方法分析蛋白质不同变体之间的空间关系——而不是整个景观中的测试井之间的关系——研究人员可以获得有关疾病如何影响蛋白质的基本形状以及药物如何使该形状恢复正常的有价值信息.

今天在《结构》杂志上详细介绍的新方法只需要从患有疾病的人身上收集的少数基因序列。然后，它确定每个相应变体蛋白的结构如何与其功能相关，以及这种功能结构如何影响病理学并通过治疗剂进行修复。为了展示其效用，斯克里普斯研究小组使用该方法来说明为什么现有的囊性纤维化药物无法治愈该疾病。

“这是治疗罕见疾病的重要一步，”资深作者、斯克里普斯研究所分子医学教授威廉巴尔奇博士说。“我们可以从几个基因序列中获得如此多的信息，这一事实确实是前所未有的。”

对遗传性疾病的研究通常依赖于确定受疾病影响的蛋白质的精确三维形状的技术。但是遗传疾病可能是由同一个基因的数十种甚至数百或数千种不同的变化引起的，称为变异。其中一些变体使蛋白质形状不稳定或改变，使得分离蛋白质以进行进一步研究比平时更加​​困难。

Balch 与 Scripps Research 的资深科学家 Chao Wang 和资深科学家 FrédéricAnglés 一起，希望利用自然变异来发挥自己的优势。对于人类基因组中的大多数基因，人群中存在许多变体;其中一些变异会导致疾病，而另一些则对生物学影响不大并且被忽视。因此，该小组开发了一种称为变异捕获(VarC)映射的方法来分析这种自然的基因序列阵列，并确定它们各自改变蛋白质结构以引起疾病的机制。

Balch 的小组将一些机器学习和统计工具集成到 VarC 中，包括石油公司使用的方法，该方法仅使用少量测试井就可以推断出油藏的位置。只需几个基因序列，研究人员就可以确定导致疾病的每种变体最可能的驱动功能的结构机制，并模拟药物如何影响这些结构功能。

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