具有与自身免疫性疾病相关的遗传变异的肺癌患者可能对免疫治疗反应更好

新奥尔良——发现与自身免疫性疾病相关的 CTLA-4 基因变异在对抗 PD-1 免疫治疗反应异常高且免疫相关性更高的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中更为常见根据4 月 8 日至 13 日举行的2022 年 AACR 年会期间提供的数据，副作用比肺癌患者和健康个体的可比队列要好。

“免疫检查点蛋白 PD-1/PD-L1 的抑制剂已经改变了癌症治疗的格局。然而，接受这种治疗的 NSCLC 患者的反应和不可预测的不良事件(包括自身免疫反应)仍然存在很大差异，”来自澳大利亚新南威尔士大学圣文森特医学院 Garvan 医学研究所的主持人 India Allen 说。“目前有效预测这种变异性的生物标志物有限，而且患者的基因构成对反应的贡献程度尚不清楚。”

免疫相关不良事件 (irAE) 的发生——免疫治疗激活免疫系统后出现的副作用——已知与 NSCLC 患者对抗 PD-1 治疗的更高反应和改善预后相关。

此外，Allen 解释说，联合阻断 PD-1 和第二种免疫检查点蛋白(如 CTLA-4)通常会产生更好的治疗结果，但代价是增加 irAE，包括自身免疫。

“这表明了驱动自身免疫和更好地应对癌症免疫治疗的易感性背后的共同机制，”艾伦说。“我们假设表现出增强反应的患者可能在自身免疫相关基因 CTLA-4 中存在基因突变，这些可能有助于推动更好的结果。”

为了验证这一假设，本研究的作者对来自 35 名对抗 PD-1 治疗表现出异常反应的 NSCLC 患者的种系 DNA 进行了全基因组测序，定义为至少两年的无进展生存期和一个或多个分级 irAE 2 或更高。在这些患者中，分析了包含 CTLA-4 基因的遗传区域中某些单核苷酸多态性 (SNP) 的频率，并在可公开获得的全基因组泛癌分析 (PCAWG) 队列中与肺癌患者的频率进行了比较以及包括在医学基因组参考库 (MGRB) 中的无癌症和无痴呆症的老年人。

艾伦和他的同事发现了几个在特殊反应者中比其他两个队列更频繁的 SNP。特别是，15.7% 的特殊反应者中存在一个 SNP，其频率是 PCAWG 队列患者的两倍，几乎是 MGRB 队列患者的四倍。

“据报道，这种 SNP 会影响 CTLA-4 免疫检查点蛋白的功能，从而增加对 1 型糖尿病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的易感性，”艾伦评论道。“我们队列中这种变体的富集表明了一种机制，通过它可以

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