针对 DNA 损伤反应的疗法显示出有希望的抗肿瘤活性

新奥尔良——早期临床试验结果显示，两种靶向癌症 DNA 损伤反应 (DDR) 通路的药物——ATR 抑制剂 elimusertib 和 PARP 抑制剂 AZD5305——在治疗晚期实体瘤患者方面是安全且临床有益的。首席研究员Timothy Yap, MBBS, Ph.D.研究性癌症治疗学副教授，今天在美国癌症研究协会 (AACR) 2022 年年会上展示了来自试验的新数据。

“DDR 编排了一个复杂的机制网络，用于检测和修复 DNA 损伤，例如双链断裂和复制压力，”Yap 解释说。“然而，当 DDR 缺陷发生时，它会促进不受控制的癌细胞生长，并使细胞能够逃避细胞凋亡。研究表明，阻断 DDR 信号通路的两个关键介质的 PARP1 选择性和 ATR 抑制剂是一类很有前途的新药，可为在 DDR 通路中存在合成致死基因组改变的癌症患者提供显着的治疗潜力。”

ATR 抑制剂的扩展试验显示出令人鼓舞的针对 DDR 缺陷的临床活性(摘要 CT006)

在一项 Ib 期扩展试验中， elimusertib(一种强效且高度选择性的 ATR 抑制剂)对一系列具有不同假定有害 DDR 改变的晚期实体瘤表现出有希望的抗肿瘤活性。

ATR 是 DDR 网络的一个关键组成部分，由 DNA 损伤或复制压力激活。Yap 解释说，通过与 ATR 结合并阻断 ATR 介导的信号传导，ATR 抑制剂可防止 DNA 损伤检查点激活、破坏 DNA 损伤修复并阻止肿瘤细胞的生长。

在这项研究中，143 名患有不同假定有害 DDR 改变的晚期实体瘤患者——包括 45 名妇科癌症、24 名结肠直肠癌、19 名 HER2 阴性乳腺癌、19 名去势抵抗性前列腺癌和 36 名具有替代 DDR 蛋白丢失的晚期癌症ATM — 接受了至少一剂 elimusertib。32 名 ATM 蛋白丢失和/或突变的患者被纳入该研究的剂量递增组。

最常见的与药物相关的≥3 级治疗紧急不良事件 (TEAE) 是血液系统的，包括贫血 (65.7%) 和中性粒细胞减少 (47.6%)。总体而言，这些血液学 TEAE 通过中断或减少剂量和支持性措施是可逆和可控的，并且很少导致永久停药。还探索了一个三天休息 11 天的替代时间表，这可能会降低血液学事件的风险，并提供一个潜在的替代方案，以便在未来的 elimusertib 研究中进一步评估。

Elimusertib 在大约 35% 的患者中实现了疾病控制至少 16 周的临床获益，这些患者参加了为期 3 天、4 天的剂量扩展，并在各种癌症类型中观察到了持久的客观反应。结果显示，27.8% 的晚期卵巢癌患者(包括对铂类治疗耐药的患者和之前接受过 PARP 抑制剂治疗的患者)具有持续超过 6 个月的持久临床益处。在 ATM 丢失的患者中，最佳的总体反应包括 8.9% 的患者的 RECIST 部分反应和 55.9% 的患者的 RECIST 疾病稳定，26.5% 的患者具有持续 >6 个月的持久临床益处。

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