研究人员恢复可以抑制肝癌和增强免疫治疗的基因的功能

来自马萨诸塞州总医院 (MGH) 和布莱根妇女医院 (BWH) 的一组研究人员通过使用 mRNA 纳米颗粒对肝癌的肿瘤微环境进行了重新编程。这项技术与用于 疫苗的技术相似，恢复了p53主调节基因的功能，这是一种肿瘤抑制基因，不仅在肝脏中发生突变，而且在其他类型的癌症中也发生突变。当与免疫检查点阻断 (ICB) 结合使用时，p53 mRNA 纳米颗粒方法不仅诱导抑制肿瘤生长，而且显着增加肝细胞癌 (HCC) 实验室模型中的抗肿瘤免疫反应。研究结果发表在《自然通讯》上。

“肿瘤微环境的细胞和分子成分的重新编程可能是治疗 HCC 和其他癌症的一种变革性方法，”共同资深作者、BWH 纳米医学中心的 Jinjun Shi 博士说，他开发了与 MGH 肝癌生物学家和共同资深作者 Dan G. Duda，DMD，Ph.D. 合作的平台。“通过使用这种新方法，我们用 mRNA 纳米颗粒靶向肿瘤细胞中的特定途径。这些微小的颗粒为细胞提供了构建蛋白质的指令，在 HCC 的情况下，这些蛋白质可以延缓肿瘤生长并使肿瘤更具反应性用免疫疗法治疗。”

HCC是最普遍的肝癌形式，其特点是死亡率高，患者预后不佳。免疫检查点阻滞剂是一种革命性的新型药物，可使人体的免疫系统识别和攻击癌细胞，已显示出治疗 HCC 的功效，但大多数患者并未受益。为了克服这种阻力，正在开发多种策略来改善 ICB，将它们与其他现有疗法(如抗 VEGF 药物和放射疗法)相结合。然而，即使这些方法预计也只会使少数患者受益，从而迫切需要新的联合疗法。

受到 疫苗中 mRNA 成功的鼓舞，石决定将该技术(经过某些修改)应用于靶向癌细胞。他与 Duda 合作，后者的 MGH 实验室已经创建了复杂的动物模型来分析肝脏肿瘤对免疫治疗的反应。他们开发并优化了一种 mRNA 纳米颗粒策略，以恢复 p53 的功能丧失，p53是一种肿瘤抑制基因，其功能在超过三分之一的 HCC 病例中丧失。在此过程中，他们发现了 p53 通过调节癌细胞与免疫细胞的相互作用来调节肿瘤微环境的证据，这是 ICB 治疗的一部分。

“在我们之前的工作中，我们开发了靶向 CXCR4(一种由肝癌细胞表达的趋化因子受体)的纳米颗粒，并选择性地共同递送激酶抑制剂等药物，”Duda 解释说。“我们现在已经调整了这个平台，使用 CXCR4 作为一种邮政编码，通过包裹治疗性 mRNA 的纳米颗粒选择性地靶向肿瘤。当我们将这种纳米药物与抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 抗体相结合时，这是一种标准的免疫疗法对于 HCC 患者，它通过恢复p53表达来诱导肿瘤微环境的全局重编程和肿瘤反应。”

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