结直肠癌提高了对化疗的防御屏障

据今天发表在eLife杂志上的一项新研究，通常用作结直肠癌一线治疗的药物会导致肿瘤细胞过度分泌称为粘蛋白的蛋白质。蛋白质改变粘液层，形成物理屏障，阻止药物到达预定目标。

使用涉及基因操作和使用化学抑制剂的技术，研究小组能够通过实验调节癌细胞系和患者衍生的类器官中的粘蛋白分泌，为开发可与化学疗法一起用于靶向药物的未来治疗方法铺平道路耐药形式的结直肠癌。实验还揭示了疾病预后的潜在新生物标志物。

研究人员研究了粘蛋白，这是一种由眼睛、鼻子、气道和消化道(包括结肠)内层的特殊细胞分泌的重质糖衣蛋白。平均而言，人类每天最多分泌一升粘蛋白。粘蛋白具有凝胶形成特性，可与其他生物物质混合形成粘液，粘液是一种充当润滑剂的粘稠液体，可防止组织脱水，并形成保护细胞免受病原体和其他外部因素影响的屏障。

当肿瘤在结肠或直肠中发展时，就会发生结肠直肠癌。腺癌是最常见的结直肠癌类型，通常由构成组织粘液层的细胞生长。研究人员研究了粘蛋白的过度表达是否会为药物到达肿瘤细胞创造屏障。氟尿嘧啶和伊立替康这两种联合使用作为结直肠癌一线治疗药物的实验表明，癌细胞通过分泌大量粘蛋白对治疗作出反应。

“15% 到 20% 的结直肠癌与粘蛋白的过量产生有关。在某些情况下，这是一个问题，因为它会阻止药物达到预期的目标。我们惊讶地发现化疗本身会触发粘蛋白CRG 细胞和发育生物学项目协调员、作者 ICREA 研究教授 Vivek Malhotra 说：的研究。

研究人员研究了阻断粘蛋白分泌的不同方法，以使肿瘤细胞对药物更敏感。他们首先尝试通过基因操纵蛋白质 KChIP3 的水平，此前 Malhotra 博士的研究小组曾证明该蛋白质可以调节粘蛋白分泌。他们发现，与 KChIP3 水平正常的细胞相比，耗尽 KChIP3 的结直肠癌细胞的耐药性高出四倍。相比之下，KChIP3 水平高于正常水平的细胞对化疗药物的敏感性要高出十倍。

Lluís Espinosa 博士是德尔马医院医学研究所 (IMIM) 癌症和干细胞的分子机制协调员、CIBER Cancer (CIBERONC) 研究员和该研究的合著者，他说：“使用 KChIP3 作为治疗目标是它需要使用基因治疗，这种技术仍处于发展阶段，使用起来也非常昂贵。”

该研究的作者随后评估了 KChIP3 作为结直肠癌预后生物标志物的潜力。通过研究结肠直肠癌患者进展后的公开数据集，他们发现高水平的 KChIP3 表明无病生存期更长，即癌症初步治疗结束后患者无病生存的时间长度该癌症的任何迹象或症状。

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