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2022年1月12日整理发布:局部晚期食管癌的最佳疗法

导读2022年1月12日整理发布:食管癌主要包括食管腺癌(OAC)和食管鳞癌(SCC),是全球第七大常见癌症,每年导致约450000人死亡。虽然既往被视为预

2022年1月12日整理发布:食管癌主要包括食管腺癌(OAC)和食管鳞癌(SCC),是全球第七大常见癌症,每年导致约450000人死亡。虽然既往被视为预后不佳的癌症,但近年来也出现了令人鼓舞的进展。

首先,高收入国家癌症生存项目(ICBP SURVMARK-2)的报告了1995-1999年和2011-2014年两个时间段食管癌的生存率,结果显示在七个高收入国家中,OAC和SCC的5年生存率大约翻了一番,其中75岁以下的患者影响最大。其次,在联合治疗时代,食管癌5年生存率基准接近50%,这在20年内也翻了一番。此外,通过提高癌症意识,监测Barrett食管、胃食管反流病和癌症分期的进步,增加了黏膜和黏膜下病变的早期检出率,并允许对部分患者进行相对低风险的内镜根除治疗(EET),如内镜下黏膜切除术(EMR),内镜粘膜下剥离术(ESD)以及射频消融术(RFA)等。

外科手术的进步,包括手术切除和淋巴结切除术范围的标准化,围术期护理的改善,以及包括微创和机器人辅助技术在内的一系列方法,为提高患者生存率创造了机会。随着基因组学和分子研究的进步,我们对食管癌变和肿瘤生物学的理解逐步加深,新的治疗方法不断涌现,患者结局得以改善。

然而,尽管食管癌的诊疗已经取得了进步,但在日常的多学科团队讨论和决策中仍然存在一些问题,包括内镜下治疗的标准、新辅助治疗的选择、SCC 和 OAC 的差异性、对新辅助治疗有明显完全临床反应的患者是否考虑非手术方法或者手术的方式以及免疫治疗和靶向治疗的作用等。

粘膜癌和粘膜下癌的内镜治疗

食管切除术曾经是高度异型增生 (high-grade dysplasia,HGD) 或黏膜浸润 (mucosal invasion,T1a) 患者的标准方法,而在这种情况下,淋巴结转移(<2%)的罕见性支持更有针对性的局部治疗方法。因此,在最新的美国胃肠病学指南中, EMR和ESD优于持续监测或食管切除术。目前的治疗推荐为T1b的患者保留食管切除术(粘膜下浸润,其中淋巴结转移发生在约20%的病例中,以及多灶性癌或不适合内镜切除的病变)。因此,区分粘膜(T1a)和粘膜下(T1b)侵袭的能力将是有价值的。然而,内镜超声检查和CT-PET都受到低敏感性的限制。

内窥镜有助于指导患者选择EMR和ESD。III 型病变以及某种程度上的 IIc 型病变可能与更具侵袭性的肿瘤生长有关。溃疡性病变通常反映更深层次的疾病,由于技术原因以及替代性营养不良,这些疾病不太适合内镜治疗。

OAC 的 EET治疗

当内镜切除术被认为在技术上可行时,EMR已成为西方OAC(T1a-m1-3-sm1,局限于粘膜或最浅表的三分之一的黏膜的早期肿瘤)患者的标准治疗。在也首选ESD。ESD越来越多地用于不可能整体进行EMR治疗的较大可疑病变。治疗性切除术的标准包括侧缘和深缘阴性(R0),无淋巴或血管浸润(LVI),G1或G2级,分化良好或中度良好,以及粘膜下层第一层(SM1)外无穿透,接近<500μm深度。在对肿瘤床进行活检,并对整个高危区段(从鳞柱连接处上方 10 mm 到食管 Z 线远端 5–10 mm 处)进行活检(从近端到远端依次采集粘膜活检样本)大约 8 周后,应进行内镜切除术。RFA通常与内镜手术联合使用,尽管光动力疗法、氩束凝固或冷冻消融也可能消融高危上皮周围。据报道,通过此类干预措施,复发率在4.5%至14.5%之间,中位复发时间约为2年。

SCC 的 EET治疗

SCC 的内镜治疗进展较少。建议使用血管不规则性,例如袢形成的丧失以及扩张和曲折血管的存在,作为预测入侵深度的指南。当与传统内窥镜结合使用时,BLI放大成像已被证明在确定侵入深度方面具有优越性; 此外,它具有较低的观察者之间变异性。SCC的内窥镜手术研究最多,因此,大多数文献都与ESD有关。 可以切除的早期病变包括假设其轴向尺寸小于5cm且不完全圆形,所有具有B1血管模式(预测浸润T1a浅表至肌肉粘膜)和B2血管模式的病变也是如此,提示肌层粘膜或浅表粘膜下层(SM1)延伸,R0、G1/G2级和LVI缺失是良好的预后指标,在特定病例中,黏膜下层(≤200μm)的浅表浸润是可以接受的。边缘受累和不良病变(如 LVI)提示需要额外治疗——食管切除术或辅助放化疗。在176例最初患有ESD的患者中,87例患有pT1a伴LVI,其余患者患有pT1b肿瘤,并接受辅助放化疗,报告3年的生存率为90%,因此该方法可作为食管切除术的有效替代方案。

局部晚期食管癌的最佳疗法

术前放化疗已成为局部晚期可切除食管癌或交界癌患者的标准治疗方式,主要基于CROSS试验。该研究纳入366名患者,其中75%为OAC,研究结果最初于2012年发表。结果显示,对于局部晚期食管癌患者,新辅助放化疗(紫杉醇、卡铂和 41.4 Gy/23 级分)优于单独手术治疗。OAC患者的中位生存期(OS)为45个月,SCC患者的中位OS为81.6个月,而手术组仅为24个月。多模式治疗(新辅助治疗后进根治性手术切除)的 5 年OS率为 47%,且无明显增加手术死亡率的证据。尽管结局突出,但关键问题仍然存在,特别是这种方法是否优于无放疗围手术期化疗,以及确定性放化疗是否是围手术期化疗的有效替代方案。

对于胃癌术前新辅助化疗方案的选择,德国FLOT-4研究试图对比FLOT方案[氟尿嘧啶(5-FU)、四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛]和ECF方案(表柔比星、顺铂和5-FU)的优劣,结果显示,FLOT组的中位OS为50个月,病理完全缓解(pCR)率为16%,而对照组中位OS为35个月,pCR率为仅6%。

以CROSS方案为代表的新辅助放化疗是否优于最佳围手术期化疗(FLOT)是当前的主要关注点。先前的研究,包括提前结束的III期POET随机对照试验、II期随机对照试验(NeoRES-1)和小型澳大利亚随机对照试验显示,与围手术期化疗相比,使用多模式方案未能显示出任何生存优势。在NeoRES-1研究中,多模式与单独化疗相比,3年OS率分别为47%和49%,P = 0.77,尽管pCR率较高(28%vs 9%),病理性(ypN0)受累淋巴结数量较少(38%vs 65%,P = 0.001),但是围手术期死亡率增加。

目前已有多个对比术前放化疗和术前化疗及围手术期化疗的Ⅲ期临床研究正在开展。ESOPEC是一项前瞻性、多中心Ⅲ期RCT研究,在食管腺癌患者中,比较CROSS新辅助放化疗方案和围术期FLOT化疗方案的疗效。Neo-AEGIS是一项开放标签、多中心Ⅲ期RCT研究,在食管腺癌/食管胃结合部癌患者中比较CROSS新辅助放化疗方案和围术期mMAGIC化疗方案的疗效。TOPGEAR研究是一项评估新辅助放化疗对比ECF方案新辅助化疗用于可切除性胃/食管胃结合部腺癌的随机、多中心、Ⅱ/Ⅲ期临床研究,至2017年4月,Ⅱ期研究结果显示:相比新辅助化疗组,新辅助放化疗组不良反应相当,手术并发症相当,因此该研究正在继续进行III期患者入组。

另一种多模式策略是探索新辅助治疗中放疗与化疗的最佳联合方案。NEOSCOPE研究将85例患者随机分配接受新辅助奥沙利铂-卡培他滨或卡铂-紫杉醇联合45 Gy同步放疗,结果卡铂-紫杉醇组的pCR率较高。PROTECT-1402研究将FOLFOX联合放疗与CROSS方案进行了比较。2年OS率为61.8%(95%CI 55.7-68.5%),应答者的中位缓解时间为40.2个月,无应答者的中位缓解时间为27.4个月,FOLFOX联合放疗在应答者中疗效最佳。

食管鳞癌

尽管大多数食管癌试验均纳入了OAC和SCC患者,但在CROSS试验中,新辅助放化疗后SCC与OAC的pCR率分别为49%和23%,这表明SCC对放疗方案的敏感性更高。虽然接受治疗的SCC患者人数很少(n = 41),但其优异的缓解率和生存率已经成为了基准。一项多中心随机对照试验(NEOCRTE5010)纳入了451例SCC患者,接受新辅助放化疗的患者中位生存期为100个月,pCR率为43.2% (P = 0.025),明显优于单纯手术。

由于东西方差异,在,新辅助化疗+手术是Ⅱ-Ⅲ期食管鳞癌患者的标准治疗方式,放化疗主要用于拒绝手术或有手术禁忌症的患者。JCOG1109研究是一项于2012年开始的三臂Ⅲ期临床试验。研究目的是证实对于cⅠB、Ⅱ、Ⅲ期(除T4外)的食管鳞癌患者,作为新辅助治疗,多西他赛+顺铂+5-FU(DCF)优于顺铂+5-FU,以及顺铂+ 5-FU方案同步放疗(41.4 Gy)优于顺铂+ 5-FU。

相反,西方的争论点主要在于新辅助放化疗加手术治疗与根治性同步放化疗,两者在国际指南和Cochrane系统评价数据库中被视为等效,主要基于两项随机对照试验。2005年发表的一项德国试验(n = 189)比较了cT3和cT4肿瘤患者的放化疗(顺铂,依托泊苷-40 Gy),随后手术和持续放化疗增加到65 Gy,所有患者均接受了氟尿嘧啶、亚叶酸钙、依托泊苷和顺铂的初始诱导化疗。与接受新辅助放化疗的患者相比,接受手术的患者2年无进展生存期得到改善(64% vs 40%,P = 0.003),但总体生存率没有改善,院内死亡率高(11.3%)。一项法国随机对照试验 (FFCD 9102) 同样显示,手术的加入并未显著改善生存,且术后3月死亡率显著增加。

然而,对(美国)国家癌症数据库19,532例的数据分析,显示,在非随机比较中,新辅助放化疗加手术治疗的多模式治疗的生存率与根治性放化疗相比增加了一倍,结合CROSS研究以及一系列相关研究支持加入手术,特别是在手术死亡风险较低的现代。在,尽管术前化疗比新辅助放化疗加手术治疗更常用,但一项JCOG0909试验把根治性放化疗治疗作为初始治疗,结果极佳,该方案目前被用作不愿或无法耐受手术的患者优先的选择。

由于SCC在西方患者中不太常见,因此拟将手术作为对照组一部分的随机对照研究难以招募到足够的合格患者。如果根据指南的应用、中心偏好、患者健康状况或偏好,首选根治性放化疗,那么一些局部复发的患者可能适合挽救性食管切除术。令人鼓舞的是,在一项大型人群研究中,接受新辅助放化疗加手术的患者与接受挽救性食管切除术的局部复发者相比,中位生存期无显著差异(36个月 vs 35.5个月,P = 0.8)。围手术期结局也相似,围手术期死亡率无差异。质子束治疗(PBT)正在成为标准放疗的替代方案,尽管目前缺乏试验数据。PBT具有减少脱靶副作用的潜力,同时保持原发性肿瘤的剂量分布。早期研究表明,在 OAC 和 SCC 中可能是有效的。

晚期食管癌靶向及免疫治疗

癌症基因组学、分子生物学和免疫学的进步正在给癌症治疗带来革命性改变。在食管癌领域主要体现在转移性或晚期无法治愈的疾病中。

靶向治疗

多中心Ⅲ期ToGA研究比较了曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在晚期 HER2+胃食管交界癌和胃癌患者中作为一线治疗的作用。研究结果显示化疗联合曲妥珠单抗可以改善客观缓解率(ORR),中位无进展生存期(PFS)和中位OS都有显著延长。基于此项研究,曲妥珠单抗已被批准用于初治的 HER-2阳性转移性胃食管交界癌和胃癌患者。REGARD和RAINBOW研究证明雷莫芦单抗是目前唯一一个在晚期胃癌和胃食管结合部腺癌二线治疗中证实单药或联合紫杉醇有效的靶向药物。PETRARCA研究在Her2阳性食管胃腺癌患者中比较了围手术期曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗,对比FLOT方案化疗的疗效,结果显示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合围术期FLOT方案治疗HER2阳性的可切除的食管胃腺癌患者可以明显提高pCR和淋巴结转阴率。

免疫治疗

近年来,免疫药物不仅在晚期食管癌治疗领域取得了辉煌的成就,而且改写了食管癌的治疗模式。KEYNOTE-590研究是首个探索免疫联合化疗在晚期食管癌一线疗效的全球多中心III期临床试验。

与单独化疗相比,PD-1抑制剂帕博利珠单抗与化疗联合使用在OAC或SCC患者中显示出生存获益,特别是在合并阳性评分(CPS)≥10的患者中。CheckMate-649研究证实纳武利尤单抗联合化疗用于转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者一线治疗,可显著提升患者的OS和PFS,特别是在CPS≥5的患者中。CheckMate-648研究是评估一线双免治疗或免疫联合化疗较单纯化疗对晚期食管鳞癌疗效的III期临床试验。两种联合治疗方案在PD-L1阳性患者及所有随机人群中,均取得具有统计学意义的显著总生存期获益。免疫检查点抑制剂的最佳生物标志物尚未确定,除了PD-L1过表达外,微卫星不稳定性(MSI)、高突变负荷和DNA错配修复缺陷也可能预示着持久的反应。

免疫治疗在食管癌辅助及新辅助治疗阶段是否会有更突出的优势?一系列研究也在进行中。CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究,旨在评估用于新辅助放化疗后手术治疗未达病理完全缓解的食管癌及胃食管连接部癌患者,纳武利尤单抗作为辅助治疗的疗效情况。至少随访6.2个月时,纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位DFS翻倍,达22.4个月,可降低31%疾病复发或死亡风险,这是免疫治疗首次在食管癌患者的辅助治疗中被证实可带来显著临床获益。

CheckMate -577研究为局晚期食管癌辅助治疗提供了新的高级别证据,支持新辅助放化疗后术后进行辅助免疫治疗,这是食管癌辅助治疗领域的重大进展。该方案在新辅助治疗中是否有效有待于继续探索,辅助治疗是否补充了最佳围手术期化疗方案(如 FLOT)的效果,也需要进一步评估。

小结

内镜技术、癌症分期以及手术的进步,为进一步早期发现和治愈食管癌提供了真正的希望。晚期食管癌的治疗曾经举步维艰,随着研究的不断深入,从化疗到靶向治疗再到免疫治疗,晚期食管癌的治疗理念经过了巨大的改变。挑战仍然存在,我们有足够的信心向挑战与未知前进。

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