(麻省理工学院)研究人员大大扩展了基因编辑工具的应用范围

根据最新一期的《科学进展》，麻省理工学院(MIT)的研究人员发现了一种可以靶向几乎一半基因组位点的Cas9酶，从而大大扩展了基因编辑工具的应用范围。

尽管近年来基因编辑工具取得了巨大的成功，但CRISPR-Cas9基因组中可访问的位点数量仍然有限。这是因为CRISPR需要基因组靶向位点侧翼的特定序列——原型间隔邻近基序(PAM)来识别该位点。应用最广泛的Cas9酶——化脓性链球菌Cas9需要两个G核苷酸作为其PAM序列，这大大限制了靶向位点的数量(约占基因组中位点的9.9%)。

麻省理工学院分子机器研究组组长约瑟夫雅各布森教授说，CRISPR就像一个非常精确和高效的邮政系统。只要邮政编码以零结尾，你就可以准确地到达你想去的任何地方。但正是因为它的准确性和特异性，也限制了可以去的地方的数量。

为了开发更通用的CRISPR系统，研究人员使用该算法对细菌序列进行生物信息学检索，以确定是否存在对PAM限制性要求较低的类似酶。为此，他们开发了一个数据分析软件工具，并在实验室中构建了CRISPR的合成版本，以评估新发现的酶的性能。

最后发现最成功的酶是来自犬链球菌的ScCas9，与目前广泛使用的Cas9酶非常相似，但它可以靶向普通酶不能靶向的DNA序列。这种新的酶只需要一个G核苷酸，而不是两个G核苷酸作为其PAM序列，从而在基因组中开辟了更多的靶向位点，使CRISPR能够靶向许多以前超出系统范围的特定疾病突变。

例如，一个典型的基因长度约为1000个碱基。如果整个基因被简单地敲除，它可以为研究人员提供许多不同的靶向位点。但是，镰状细胞贫血等疾病是由单碱基突变引起的，这使得靶向更加困难。

雅各布森认为，碱基编辑不仅仅是找出1000个碱基在基因中的任意位置并将其敲除的问题，而是以非常精确的方式输入并纠正想要改变的基因的问题。新的CRISPR工具在这些应用中有很大的潜力，将来可能能够跟踪基因组中的每个基因座。

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