动物毒液是发现新药的源头

动物毒液是圣保罗布坦坦研究所研究中心的研究对象。然而，在这种情况下，想法不是寻找解药，而是利用毒液本身的特性来识别疾病的分子靶点，并利用这些知识开发出可以用作药物的新化合物。

布坦坦研究所研究员、新靶点发现卓越中心(CENTD)协调员布坦特玛丽莎楚津斯基-塔瓦西(Butant Marisa Chudzinski-Tavassi)解释说，这项工作的重点是骨关节炎和类风湿性关节炎等免疫性炎症疾病、癌症和神经退行性疾病。

Chudzinski-Tavassi说：“除了毒液，我们还研究从毒液和动物分泌物中分离出的毒素——来自巴西的生物多样性和其他国家——以确定和验证导致新药开发的治疗靶点。伦敦FAPESP周于2019年2月11日至12日在伦敦皇家学会举行。

CENTD是一个工程研究中心(ERC)，由圣保罗研究基金会- FAPESP和葛兰素史克公司资助。它采用现代复杂的分子和细胞生物学技术，包括表型多参数、原子间和蛋白质组学分析、转录组分析和生物信息学。

“我们建立了一个生物库——一套生物样本、一系列毒液、分离部分、重组蛋白和合成肽——用于维护、控制和管理CENTD进行的每项研究中使用的样本。CENTD正在研究的疾病被建立并用于评估促炎、抗炎、细胞毒性[对细胞有毒]和细胞保护[细胞保护]活性。此外，研究信号通路的转化模型正被用于寻找发现创新药物的新分子靶点，”Chudzinski-Tavassi说。

“潜在的新目标确定后，需要后续验证。为此，CENTD使用先进的分子生物学方法，如CRISPR/Cas9系统，用于基因敲除和表达激活，用于敲除动物以及体外和体内实验。到目前为止，已经从已经建立和标准化的六种细胞模型中筛选出了23种各种毒液，”她说。

“在这次筛选中，选择了三种完整的毒液用于以后的研究。为了分析抗炎或细胞保护特性，将相同的细胞模型标准化。在这种情况下，除了两个完整的毒液，还有8个基于毒液蛋白氨基酸序列的合成肽和两个重组蛋白，”Chudzinski-Tavassi说。

她说：“鉴于与关节炎疾病相关的不同细胞类型具有明确的抗炎和细胞保护作用，我们建议将CENTD在其复合文库中拥有的几种肽用作研究退行性疾病靶点的工具。

据该中心的协调员称，正在进行的研究将有助于发现这些影响发生的方式。

有希望的抗肿瘤

CENTD研究人员与阿尔伯特爱因斯坦医院的研究人员合作，通过转录组学(基因表达研究)和蛋白质组学(表达蛋白质的综合研究)分析了健康供体和骨关节炎供体的组织。利用生物信息学分析，他们正在破译这些组织中差异表达的基因和蛋白质。

Chudzinski-Tavassi说：“下一步将使用以前定义为细胞保护和抗炎的肽，寻找与骨关节炎相关的新分子靶点，并为其治疗做出贡献。”

至于癌症模型，除了研究肿瘤细胞培养外，研究人员还利用所谓的翻译模型，通过转录组学研究了布坦坦研究所农场马的自发性黑色素瘤。

Chudzinski-Tavassi说：“黑色素瘤是用具有抗肿瘤作用的重组蛋白治疗的，这在该小组以前的工作中已有描述。它选择性地作用于肿瘤细胞并诱导蛋白酶体抑制，进而通过凋亡机制导致细胞死亡。”

“来自马肿瘤转化模型的转录组分析结果显示，抗肿瘤分子Amblyomin-X不仅对肿瘤细胞具有直接活性，还能激活动物的免疫系统对抗肿瘤，导致肿瘤细胞死亡。”免疫原性细胞死亡的机制，”她说。

研究人员接着说，这种转化模型的发现证实了该组先前在体外和体内模型中的发现，并揭示了与免疫原性死亡相关的靶点相关的重要新分子途径。

PITE和ERC

2017年7月21日，CENTD遵循FAPESP技术创新研究伙伴关系(PITE)和工程研究中心(ERCs)的规则，与公司进行长期研究，在共同感兴趣的领域分享知识，应用成果潜力巨大。

Chudzinski-Tavassi说：“CENTD有六条主要研究路线，相互重叠，涉及近35名研究人员、学生和技术人员，共有79人参与了该项目。”

她说：“为了促进研究，购买高性能设备以实现高效的撞击试验，揭示重要的细胞现象，并确定负责不同表型的结构。

在这些设备中，有高含量筛选(HCS)，允许快速分析感兴趣的分子和表型评估。利用这种装置，可以评估细胞或其标记物的形态变化，这在研究各种刺激引起的细胞活性和存活中是极其重要的信息。

“在FAPESP、葛兰素史克和布坦坦研究所的支持下，该集团在英国CENTD建立的伙伴关系已被证明是发展高影响力科学、发现新药和培训人才的有效模式。创新，”丘金斯基-塔瓦西说。

来自巴西和英国的数十名研究人员参加了CENTD。该中心的助理协调员是葛兰素史克信托科学项目主任伊斯罗格洛格。

“我们与巴西的FAPESP合作，与学术研究人员合作资助创新项目。其中一个在CENTD。我们与FAPESP的关系是公私合作的一个很好的例子，”在葛兰素史克工作了29年的阿根廷出生的分子生物学家格洛格说。

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