蛋白质堆栈通过改变大脑信号影响社会行为

RIKEN脑科学中心(CBS)的科学家发现，当正常的细胞清洁过程被中断时，小鼠起初的行为类似于人类自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症的症状。他们发现，失去正常的自噬——一个恢复受损细胞成分(如蛋白质)的过程——会影响脑细胞对彼此抑制信号的反应，并导致行为改变。这种复杂的信号通路可能是神经发育和神经精神疾病的新治疗靶点。

就像一条没有垃圾收集的城市街道，如果自噬不起作用，细胞就会窒息。自噬由一种叫做mTOR的生物信号转导途径控制。mTOR的高于正常的激活与多种神经系统疾病有关，在ASD患者中发现了一些成分突变。因此，哥伦比亚广播公司的研究人员认为，异常的蛋白质清除将影响神经元的工作方式，并可能导致精神症状的下游表现。他们的研究发表在4月10日的开放获取期刊《科学进展》上，证实了小鼠的社会行为缺陷可能是由自噬的破坏和不需要的蛋白质的积累引起的。

要开始自噬，细胞需要含有Atg7基因编码的蛋白质。研究人员通过选择性地从两个细胞群中删除该基因来创建敲除小鼠，这两个细胞群是兴奋性和抑制性中间神经元，已知它们是神经发育错误和神经精神疾病的罪魁祸首。两组小鼠都表现出重叠的行为异常，如焦虑增加，社交互动和筑巢减少。RIKEN CBS资深作者、团队负责人Motomasa Tanaka说：“不同类型神经元自噬的丧失具有相同的行为效应，这意味着一个共同的机制正在发挥作用。

选择受影响细胞中积累的细胞“垃圾”，研究人员发现了由GABARAPs组成的蛋白质聚集体，GABARAPs是一组蛋白质，有助于将主要抑制性神经递质GABA的受体带到细胞表面。这些蛋白质不仅会积累，而且会被倾倒在p62聚集体中，并在细胞中自噬被破坏时形成。第一作者Kelvin Hui解释说，“自噬被视为一个回收站，p62被用作垃圾车，绕过电池去捡标有回收的垃圾。”“当回收站关闭或容量减少时，p62无处携带垃圾，开始堆积在电池中，造成重大问题。”

这种情况下的主要问题是神经元无法正常交流：对于被困住的GABARAP，GABA受体不会被运输到细胞表面，神经元会变得过度活跃。研究小组还研究了一些ASD患者的死后人脑样本，观察到同样的蛋白质聚集和p62增加。这一发现，以及先前对自闭症患者和精神障碍患者遗传缺陷的研究，进一步暗示了自噬和蛋白质聚集在这些疾病发病机制中的破坏。

“这是mTOR自噬和GABA信号之间关系的第一个证明，”Hui指出。“这些过程的变化在癌症和糖尿病中也有发现，因此检查我们在这里发现的分子机制是否也与这些疾病有关，具有重要的临床意义。”鉴于蛋白质聚集在神经元和行为异常中的作用，研究团队认为，能够破坏有害蛋白质聚集的小分子是神经发育和神经精神疾病的潜在新治疗因素。

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