德克萨斯大学达拉斯分校的科学家发现证据表明，大脑中饥饿激素ghrelin的耐药性与认知障碍和阿尔茨海默病(AD)相关的记忆丧失有关。
基于对阿尔茨海默病患者死后脑组织样本的观察和AD小鼠模型的实验，研究结果还对可治疗的神经退行性疾病提出了可能的治疗策略，这些疾病影响了美国约580万老年人。
研究成果于8月14日作为《科学转化医学》杂志封面文章发表。
“这是一项概念验证研究，但我们对结果感到非常鼓舞，”该研究的通讯作者、美国北达拉斯生物科学副教授杜衡博士说。
胃饥饿素在胃中产生，并向大脑发送信号以调节能量平衡和体重。俗称饥饿激素，它在食欲和进餐开始时起作用。但ghrelin也与学习记忆有关。
大脑中对学习、记忆和情绪至关重要的海马区是阿尔茨海默病中细胞死亡和损伤的原因之一，因为蛋白质片段的毒性积累被称为淀粉样蛋白。
在健康的海马体中，生长素释放肽与一种叫做生长素受体的蛋白质结合，这种蛋白质与一种类似的神经递质多巴胺激活受体结合。然后，这两种受体形成蛋白复合物，有助于维持脑细胞之间的通讯，最终维持记忆。
在这项新的研究中，杜和他的同事发现淀粉样蛋白与海马体中的ghrelin受体结合，阻断了它们与多巴胺受体结合的能力。
“我们的假设是，生长素和多巴胺受体之间的这种分离可能会影响阿尔茨海默病患者的认知，”杜说。“因为淀粉样蛋白会导致大脑失去生长素受体的功能，身体会试图通过增加生长素的产生和生长素受体的数量来进行补偿。但是淀粉样蛋白会阻止受体工作。”
杜将这种情况与患者的胰岛素抵抗进行了比较。在这种疾病中，胰岛素受体失效。
“作为补偿，早期患者产生更多的胰岛素来结合胰岛素受体，”杜说。“但它们会变成胰岛素抵抗。无论你的身体产生多少胰岛素，胰岛素受体都不能激活将血液中的葡萄糖输送到细胞所需的下游生化反应。
“同样，根据我们的研究结果，阿尔茨海默病可能与ghrelin抵抗有关。”
杜说，这一新发现有助于解释为什么最近一项名为MK0677的化合物的临床试验——旨在激活大脑中的生长素受体——证明无法减缓阿尔茨海默病的进展。
为了在他们的AD小鼠模型中测试不同的方法，杜的团队同时激活了小鼠MK0677和另一种化合物-SKF81297的多巴胺受体。
“当我们同时给予这些化合物时，我们可以看到AD小鼠的认知和记忆得到改善，海马区的病变减少了，”杜说。“关键是同时激活两种受体；它恢复了受体形成复合物的能力。当这种情况发生时，我们怀疑ghrelin受体受到保护，不能再与淀粉样蛋白结合。
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