宾夕法尼亚大学的研究人员已经确定了癌细胞缺陷对CAR T细胞疗法的抵抗力

即使面对强大的细胞免疫疗法(如CAR T细胞疗法)，一些癌细胞也会拒绝死亡，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的最新研究正在阐明原因。在一项新的研究中，研究人员描述了癌细胞自身的死亡受体途径如何在决定它们对CAR T细胞的反应中发挥核心作用。这是第一个研究表明，自然癌症的特征可以影响对CAR T细胞的反应，而癌细胞可以驱动CAR T细胞功能障碍的发展。这些发现可能为将来对CAR T治疗耐药的血液肿瘤患者的免疫治疗提供指导。这一发现今天发表在《美国癌症研究协会》杂志《癌症发现》上。

CAR T细胞疗法可以修饰患者自身的免疫T细胞，这些细胞将被收集并重新编程，以潜在地发现和破坏癌细胞。将这些细胞注射到患者体内后，它们会繁殖并攻击，目标是表达CD19蛋白的细胞。在急性淋巴细胞白血病(ALL)中，约有10%至20%的患者患有CAR T细胞耐药疾病，但直到现在，研究人员仍不知道原因。

该研究的共同作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液-肿瘤学助理教授、宾夕法尼亚大学艾布拉姆斯森癌症中心细胞免疫治疗中心成员凯尔鲁埃拉(Kyle Ruela)医学博士说：“大多数理论都围绕着T细胞的缺陷展开，但我们在这里展示的是，问题在于癌细胞本身的重要死亡信号通路，这阻碍了T细胞发挥作用。鲁埃拉的资深作者之一是萨尔吉尔，医学博士，宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授。

首先，研究人员基于全基因组CRISPR/Cas9筛选了名为Nalm6的ALL细胞系，以分离与抗性相关的途径。CRISPR是一种基因编辑工具，可以有效地靶向特定的遗传密码片段，并在精确的位置修饰DNA，用于某些情况下的实验和治疗。细胞被编辑以失去单个基因的功能，并与CAR T细胞结合24小时以识别驱动主要抗性的途径。

研究团队发现，在所有抵抗CAR T攻击的细胞中，参与激活细胞死亡途径的基因(FADD、BID、CASP8和TNFRSF10B)已经耗尽，而抵抗细胞死亡途径所需的许多基因(CFLAR、TRAF2和BIRC2)却非常丰富。当他们在动物模型中测试时，效果甚至超过了他们在体外观察到的效果。研究人员最初对这种差异感到困惑，这促使他们研究癌症对试图杀死它的T细胞的影响。这导致他们发现癌细胞存活时间延长会导致T细胞功能障碍。

然后，该团队通过分析有反应者和无反应者的白血病细胞和T细胞(输注前后)中的基因，并使用之前CAR T测试的儿科患者样本，探索了这些发现的临床意义。他们发现，在两项临床试验中，先前确定的癌细胞中的信号转导通路与患者对CAR治疗的反应直接相关，这进一步表明死亡受体的信号转导是ALL中CAR T细胞治疗主要耐药性的关键调节因子。

合著者之一、医学博士内森辛格(Nathan Singh)医学博士说：“我们现在知道，耐药性可以分为两个阶段：癌细胞对死亡的最初耐药性，然后是癌症破坏T细胞功能的能力。他是医学博士卡尔琼(Carl June)的博士后研究员，免疫治疗学教授理查德瓦格(Richard W. Vague)和细胞免疫治疗中心主任。辛格现在是圣路易斯华盛顿大学医学院的医学助理教授，也是Siteman癌症中心的研究成员。”简而言之，这会导致CAR T细胞衰竭，从而使疾病发展。"

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