先天性免疫衔接子TRIF缺乏症与神经退行性变的关系

肌萎缩侧索硬化是一种神经退行性疾病，可损害大脑和脊髓的运动神经元。ALS患者表现为进行性肌无力和萎缩，导致致命的呼吸肌麻痹。ALS没有有效的治疗方法。

有令人信服的证据表明，胶质细胞和免疫细胞促进了包括ALS在内的神经退行性疾病的发展。适应性免疫反应与ALS的发病过程有关，但先天免疫信号转导是否也有助于ALS的进展尚不清楚。

现在，由名古屋大学山中伸二教授领导的研究团队发现，缺乏先天免疫衔接子TRIF对某些Toll样受体(TLR)信号级联反应至关重要，这大大缩短了ALS小鼠的存活时间。

为了检验先天免疫反应在ALS小鼠模型中的作用，研究者们关注了Toll样受体(TLR)，它是先天免疫的重要传感器。TLR信号需要TRIF和MyD88，这是信号传递的两个关键衔接蛋白。这项研究的第一作者Okiru Komine说：“我们发现去除TRIF明显缩短了ALS小鼠的存活时间。”虽然MyD88也是大多数TLR信号通路的关键接头，但MyD88的缺乏对疾病进程没有影响。"

此外，他们还发现异常激活的星形胶质细胞在TRIF缺陷型肌萎缩侧索硬化症小鼠的病灶中积累。星形胶质细胞是一种胶质细胞，通过分泌多种神经保护分子来支持脑神经元的生存和功能。但在ALS病变中，星形胶质细胞会改变形态，部分会异常激活，分泌对神经元有害的分子。

这些异常激活的星形胶质细胞过度产生有毒的活性氧。研究人员发现，TRIF信号可以通过凋亡(一种细胞自杀过程)消除这些异常激活的星形胶质细胞。在没有TRIF的情况下，这些星形胶质细胞是累积的。此外，异常激活星形胶质细胞的数量与ALS小鼠的存活时间呈负相关，表明这些星形胶质细胞对运动神经元有毒性。

山中伸弥说：“这些结果首次揭示了TRIF通路与ALS小鼠中异常激活的星形胶质细胞的消除有关，以维持运动神经元周围的微环境。”“目前的研究揭示了先天免疫在als发病机制中的新作用，为开发新的治疗方法保护ALS运动神经元提供了线索。”

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