致病性重复有助于人类神经元的功能

我们一半以上的基因组由DNA中的重复元素组成。在极少数情况下，这些重复的序列会变得不稳定，大小增加。这些反复的“膨胀”会导致神经退行性疾病，如ALS和痴呆，以及脆弱X综合征中的学习障碍和自闭症。

到目前为止，研究主要集中在这些扩增的重复序列是如何导致疾病的，但很少有人关注重复序列本身以及它们在基因中是否具有正常功能。

通过关注健康神经细胞的生物学，密歇根医疗团队发现，导致脆性X综合征的基因中的重复通常会调节神经元中蛋白质的制造模式和时间。这个过程可能对这些神经细胞和潜在的人的学习和记忆很重要。

首席研究员、密歇根医科大学神经病学副教授彼得托德博士解释说：“这些重复序列的功能就像一个开关，会减缓蛋白质的产生，然后很快又会重新打开。”

在这项研究中，首先使用啮齿动物，然后从患者干细胞中产生人类神经元。科学家发现，脆性X基因开始时的重复序列及其翻译可以减缓脆性X蛋白的产生，这对学习和记忆非常重要。然而，当神经元受到刺激时，这种重复的翻译消失，突触(神经细胞之间的连接)的脆性X蛋白水平增加，表明重复及其翻译调节这种局部蛋白的产生。

有了这个关于重复序列如何正常工作的发现，该团队与电离制药公司合作开发了一种反义寡核苷酸(ASO)，这是一种经过修饰的短脱氧核糖核酸链，可以特异性靶向缺陷基因的转录本来纠正异常。IS的ASO旨在与RNA精确结合，从而停止产生致病蛋白的过程，这可能会阻止对神经元有毒并导致人类疾病的脆弱X重复序列的翻译。

ASO产生了两个显著的结果。首先，它减少了这些重复对啮齿动物和人类神经元造成的毒性。其次，这种重复翻译的阻断导致脆性X蛋白大量增加，其丢失会导致脆性X综合征。托德说：“结果显示，我们同时纠正了脆弱X相关疾病的两个主要问题。”

该研究为这类神经系统疾病的治疗提供了新的途径。

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