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新的联合疗法可以帮助治疗常见突变的不可治愈的癌症

导读长期以来,科学家们已经知道,癌症驱动的MAPK途径的治疗只对少数具有BRAF癌症基因特异性突变的癌症有效,这些最初对治疗有反应的癌症通常最

长期以来,科学家们已经知道,癌症驱动的MAPK途径的治疗只对少数具有BRAF癌症基因特异性突变的癌症有效,这些最初对治疗有反应的癌症通常最终会对治疗产生耐药性,导致许多患者复发。

现在,美国加州大学洛杉矶分校Jonson综合癌症中心的科学家描述了一种新的联合疗法,它通过保持癌症驱动蛋白处于死亡状态来抑制MAPK通路。这两种小分子的结合不仅具有治疗BRAF突变黑色素瘤的潜力,还具有治疗其他侵袭性亚型的潜力,包括黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠癌等RAS基因或NF1基因常见突变的癌症。

这项临床前研究今天发表在美国癌症研究协会杂志《癌症发现》上,发现第二代RAF抑制剂(II型RAFi)联合标准MEK抑制剂(MEKi)可以有效治疗癌症。这些突变也有助于克服针对特定BRAF突变的当前护理标准治疗的获得性耐药性。

戴维格芬学院医学教授罗杰洛医学博士说:“这项研究的目的是开发一种联合治疗方法,通过诱导持久的抗肿瘤反应来帮助患有常见致命癌症的人。”洛杉矶加州大学医学博士,洛杉矶加州大学强森综合癌症中心成员。“目前,MEK抑制剂本身只能提供有限的临床益处,而目前以MAPK通路为靶点的联合治疗只能帮助部分具有特异性BRAF突变的癌症患者。”

为了测试实验组合的有效性,研究人员使用了患者来源的黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和结肠癌模型,以及模仿这些人类癌症的小鼠肿瘤模型。该团队评估了随着时间的推移,RAFi II和MEKi的组合如何影响癌细胞和机体抗癌免疫细胞或T细胞中的MAPK通路,从而通过抑制耐药克隆实现长期应答。

下一代组合通过两种独特的机制发挥作用,可以抑制耐药克隆。首先,这两个小分子将MAPK信号通路中的RAF和MEK蛋白锁成紧密复合物,这是不寻常的。一般来说,这一途径中的分子接触并离开,发出促进生长的信号。将这些分子保持在一起可以使药物有效且永久地阻断MAPK通路。

大卫戴维格芬的助理副教授加廷莫里索博士说:“令人惊讶的是,这两种药物可以结合这两种蛋白质中的每一种,并将它们与癌细胞内进一步传播的信号隔离开来。加州大学洛杉矶医学院。

其次,这种组合可以防止肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭,促进T细胞的克隆扩增,这是一种重要的免疫机制,使免疫治疗(如抗PD-1/L1)在出现以下情况时能够有效地攻击肿瘤:与MAPK靶向治疗相结合。

莫里索说:“这种组合出人意料地将杀伤T细胞保留在肿瘤内部,这使它们能够找到耐药肿瘤克隆。”“对T细胞的有益作用为MAPK靶向治疗和抗PD-1/L1免疫检查点治疗的结合铺平了道路。”

II型RAFI和MEKi的组合目前正在黑色素瘤和其他实体癌(如非小细胞肺癌)的两项临床试验中进行测试。

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