脂肪分泌分子降低对常见癌症治疗的反应

由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员领导的一项新研究表明，瘦素是一种由脂肪细胞产生的分子，似乎可以抵消雌激素阻断疗法他莫昔芬(一种常用于治疗和预防乳腺癌的药物)的作用。该研究结果于 8 月 13 日在线发表在npj Breast Cancer 上，可以帮助解释为什么肥胖的乳腺癌患者往往会出现更糟的结果，并可能最终为这一群体带来更有效的治疗方法。

“肥胖女性可能无法获得他莫昔芬的全部益处，他莫昔芬是治疗和预防雌激素受体阳性乳腺癌的最广泛处方药物之一，”研究负责人Dipali Sharma 博士说。约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学教授。“随着全球肥胖症的增加，40% 的美国人口已经肥胖，有很多乳腺癌患者面临预后不良的风险。” 雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，依赖雌激素来生长和扩散。因此，它通常对干扰身体产生雌激素的激素疗法反应良好。

研究人员早就知道，肥胖与患乳腺癌的风险增加、肿瘤更大、转移进展更多、复发风险更高和总体生存率更差有关。然而，夏尔马说，这些联系的原因尚不清楚。

她和她的同事怀疑，其中一些不良结果可能是由于对癌症疗法的反应较差，这种效应受到脂肪细胞产生的内分泌分子(细胞因子)的影响。他们特别关注瘦素，这是一种分泌脂肪的激素，在产生饱腹感方面发挥作用，并与癌症的生长和进展有关。

为了了解瘦素是否会影响治疗反应，研究人员用高脂肪饮食喂养小鼠八周，导致这些动物变得肥胖——这增加了动物的循环瘦素水平。然后，他们将人类雌激素受体阳性乳腺癌细胞植入肥胖小鼠和瘦动物的乳腺垫中，这种细胞占近 70% 的乳腺癌病例。

当 Sharma 和她的团队给这些小鼠服用他莫昔芬时，瘦动物的肿瘤反应良好，消退得很快。但肥胖动物的肿瘤并没有缩小。相反，他们的反应就像根本没有受到对待一样。瘦素与他莫昔芬一起给药在瘦肉动物中引起了同样的不良反应，这表明瘦素在某种程度上抵消了他莫昔芬的抗癌作用。

在寻找这种现象的机制时，Sharma 和她的同事发现，即使没有雌激素存在，瘦素似乎也能激活乳腺癌细胞上的雌激素受体，进而引发一系列促癌基因。该级联中的一个关键基因是 Med1，它与数十种肥胖相关基因相关联。当研究人员沉默这个基因，使其失去功能时，即使在瘦素存在的情况下，植入的肿瘤也会对他莫昔芬产生反应。研究人员通过给小鼠提供另一种称为脂联素的脂肪分泌分子或一种从玉兰树中提取的称为和厚朴酚的化合物，能够达到同样的效果。这两种药物都针对 Med1，之前已知对癌症具有保护作用。

Sharma 说，可以降低瘦素的干预措施，如减肥，或靶向 Med1，如脂联素或和厚朴酚，最终可用于提高他莫昔芬在肥胖乳腺癌患者中的成功率。她和她的团队正在老鼠身上研究其中一些潜在的治疗方法，这是朝着在人体临床试验中测试它们迈出的一步。

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