已知有 200 多个不同的基因组区域可以调节 IBD 的风险。然而，这些风险基因促进 IBD 的具体途径和与环境的相互作用在很大程度上仍是未知的。“遗传和环境的相互作用使 IBD 成为一种非常复杂的疾病。此外，这是一项特别具有挑战性的研究，”德累斯顿工业大学德累斯顿再生治疗中心 (CRTD) 研究组组长、德累斯顿大学医院分子胃肠病学副教授 Sebastian Zeissig 教授说。
Zeissig 教授领导的一个小组研究了X 连锁凋亡蛋白抑制剂(XIAP)基因的突变。大约 30% 的患有这种遗传病的人会患上 IBD，这表明该疾病有很大的遗传因素，但也表明遗传背景只是等式的一部分。Zeissig 教授和他的团队研究了XIAP突变，以检查这种遗传缺陷和环境因素之间的串扰如何促进 IBD。
破坏针对细菌的免疫反应的遗传缺陷
研究人员观察到，人类和小鼠中XIAP基因的缺失与潘氏细胞(小肠内壁的细胞)的缺陷有关。“潘氏细胞对于控制微生物组至关重要，”蔡西格教授解释说。“这些细胞产生充当抗生素的小分子。当分泌到肠道时，这些分子会杀死细菌。通过这种方式，微生物组的组成得到了控制，并且可以防止细菌进入肠道组织。”如果没有功能性XIAP基因，Paneth 细胞就无法在相同程度上产生和释放抗菌分子。这反过来又导致微生物组失衡。
基因加载枪，但环境扣动扳机
“令人着迷的观察是，尽管存在这些缺陷，小鼠并没有发生肠道炎症，”蔡西格教授说。只有在引入一种对普通小鼠无害的特定类型的细菌后，XIAP基因缺陷的小鼠才会出现让人联想到 IBD 的肠道炎症。“这可以解释为什么大多数具有该基因突变的患者不会发展为 IBD。遗传条件产生易感环境。但最终引发炎症的是接触特定细菌，”蔡西格教授解释说。
新疗法的潜力
在观察到XIAP基因的缺失导致 Paneth 细胞受损和微生物组失衡后，研究人员决定测试一种可能的干预措施。他们将类似于健康潘氏细胞产生的抗菌分子重新引入具有遗传缺陷的小鼠。即使在致病细菌存在的情况下，这些分子也能够预防肠道炎症。
这些结果表明个性化 IBD 治疗的潜在新机会。“抗菌分子是否可能成为一种潜在的治疗选择还有待观察——不仅适用于具有 XIAP 缺失的个体，还适用于其他 IBD 相关遗传缺陷破坏 Paneth 细胞的个体，”Zeissig 教授补充道。
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