休斯顿——德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现，按结构和功能对表皮生长因子受体 (EGFR) 突变进行分组提供了一个准确的框架，可以将非小细胞肺癌(NSCLC)患者与正确的药物相匹配。今天发表在《自然》杂志上的研究结果确定了四个突变亚组，并引入了一种测试酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的新策略，以及获得批准的靶向治疗的即时临床机会。
“已经在患者中发现了 70 多种不同的 EGFR 突变，但药物仅被批准用于其中的少数。我们研究的直接影响之一是发现我们已经拥有的疗法可能对这些突变中的许多有效。对于某些突变，较旧的药物实际上可能效果更好，而对于其他突变，新药效果更好，”医学博士、博士约翰·海马赫 (John Heymach)说。，胸部/头颈肿瘤内科主席和该研究的资深作者。“目前，在缺乏指导的情况下，临床医生经常对所有 EGFR 突变使用最新的治疗方法。这种模型可以帮助我们立即为患者选择更好的疗法，并有望为特定的突变亚组开发更好的药物。”
第一代、第二代和第三代 TKI 使用不同的机制来靶向 EGFR 蛋白。Heymach 和他的团队发现，基于给定组内的突变如何在功能上影响蛋白质上的药物结合袋，药物对某些亚组更有效。
该团队确定的四个 EGFR 突变 NSCLC 亚组是：
经典样突变，对药物结合几乎没有影响
T790M 样突变，在疏水性裂隙中包含至少一个突变，通常在对第一代靶向治疗产生抗性后获得
外显子 20 环插入突变，其特征是在外显子 20 的 αC-螺旋 C 端后的环中插入了额外的氨基酸
P-loopαC-螺旋压缩 (PACC)突变位于 ATP 结合口袋的内表面或 αC-螺旋的 C-末端
目前在 EGFR 突变型 NSCLC 中测试新药的方法是基于外显子编号，这表明突变发生在 DNA 的线性部分内。在临床研究和实验室模型中，按外显子分组突变产生的结果大多是异质性的，作者指出，这似乎表明外显子数量与药物敏感性或耐药性之间的相关性较差。
“在给定的外显子内，突变差异很大。我们根据突变如何影响 EGFR 结构和药物结合来组织突变，这允许同时在整个结构相似的突变组中测试药物，”Heymach 说。“我们相信这可能成为对突变进行分类和描述，然后将它们与正确的药物配对的新标准方法。”
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