肥胖中代谢和免疫途径相互作用的新见解

代谢和免疫途径受到多种机制的严格调控和交织，以控制代谢健康。这些途径的失调是肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 等代谢疾病发展的根本原因，这些疾病近年来在世界范围内盛行。

迄今为止，代谢和免疫途径相互作用的分子机制尚未完全了解。陈帅和王红宇与实验室成员王奇和荣平一起，试图确定这种相互作用的机制。他们的研究成果发表在《中国科学生命科学》杂志上。

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一种重要的能量传感器，能够对能量状态作出反应以维持代谢稳态。能量状态与巨噬细胞中活性氧 (ROS) 的产生有关，肥胖会导致活性氧水平升高。然而，尚不清楚巨噬细胞中能量充足时 ROS 产生如何上调。

Rab-GTPase活化蛋白(RabGAP)TBC1D1是AMPK的底物。前期研究表明AMPK激酶可以调控TBC1D1蛋白上丝氨酸-231的磷酸化，从而改变其GAP活性。TBC1D1S231A突变可以诱发假能量充足信号。课题组发现TBC1D1S231A突变可导致小鼠肥胖、高血糖、胰岛素抵抗、高脂血症、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病。

研究团队发现，TBC1D1 S231A小鼠的骨髓来源巨噬细胞 (BMDM) 和脂肪组织巨噬细胞中的 ROS 水平明显高于野生型小鼠。此外，TBC1D1S231A小鼠的巨噬细胞表现出 M1 型(经典活化)巨噬细胞极化。

相反，与 WT 对照相比，TBC1D1 基因敲除 (KO) 小鼠的骨髓巨噬细胞和脂肪组织巨噬细胞中的 ROS 水平显著降低。TBC1D1-KO 小鼠的巨噬细胞表现出 M2 型(替代激活)巨噬细胞极化。

为了确定巨噬细胞中 TBC1D1 对肥胖的作用，研究小组进行了骨髓移植实验。将 TBC1D1S231A小鼠的骨髓移植到野生型小鼠体内，受体小鼠患上了肥胖症。这些数据表明，TBC1D1 是巨噬细胞中活性氧产生和炎症状态的关键调节剂，从而促进肥胖。

随后，该团队研究了 TBC1D1 如何调节巨噬细胞中的 ROS 生成。他们发现 TBC1D1 调节小 G 蛋白 Rab8a 来控制巨噬细胞中的 ROS 生成。GDP 结合形式的 Rab8a 增加了细胞中的 ROS 生成。骨髓特异性 Rab8a 基因敲除小鼠体重较轻，M1 极化减少。从机制上讲，GDP 结合的 Rab8a 与巨噬细胞中的 NADPH 氧化酶 NOX2 相互作用以促进 ROS 生成。这些数据表明，TBC1D1S231A突变可能通过增加 GDP 结合的 Rab8a 来增加 ROS 生成，从而引发炎症。

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